化合物简介

中文名称：恩杂鲁胺；

中文别名：4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；恩扎鲁胺；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫氧代咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺;

英文名称：enzalutamide

英文别名：[14C]-Enzalutamide；Enzalutamide； MDV 3100

N-methyl-4-[3-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzamide；

4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-N-methylbenzamide；

CAS号：915087-33-1

分子式：CHFNOS

恩杂鲁胺

分子量：464.43600

精确质量：464.09300

PSA：108.53000

LogP：4.51338^[1]

密度：1.49

折射率：1.629^[1]

恩杂鲁胺的合成路线是以N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺为起始原料，经取代、酯化、再与3-三氟甲基-4-氰基苯基异硫氰酸酯反应得到目标化合物。合成路线如下所示。

恩杂鲁胺

药理作用

恩杂鲁胺为雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA 的相互作用。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积^[2]。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性

药代动力学

①吸收 :口服本品每天 160mg 后，达峰中位时间是lh (0.5-3h) 。本品和 N -去甲基 en zalutamide 的稳态平均 Cmaxo值分别是 16.6μg/ml (23% CV) 和 12.7μg/ml (30% CV) 。谷值分别是 11.4μg/ml(26%CV )和 13.0μg/ml (30%CV) 。每天给 药第 28 天达到稳态，而相对于单次给药本品积蓄约 8.3 倍。高脂肪饮食不改变本品与主要代谢产物的 AUC 。③分布：单次剂量平均表现分布容积为1 10L(29% CV) 。血浆蛋白结合率为 97%-98%。③代谢 :Enzalutamjde ，N-去甲基 enzalutamide 和一 个主要的无活性接酸代谢物占88% ，分别为30% 、49%和 10% 。体外，人 CYP2C8 和 CYP3A4 负责本品的代谢。④排泄：本品主要通过肝代谢消除。尿液中为 71%，粪便中 14%。单次剂量后的平均表现清除率是 0.56 L/h (0.33-1.02L/h )。平均末端半衰期是5.8 天 (2.8-10.2 天)。^[3]

适应症

国内未上市

FDA 批准的其他适应证: 适用 于有转移的去势耐受的既往曾接受多西他赛治 疗的前 列腺癌患者。^[3]

用法用量

160mg，口服 给药，每天 l 次。吞服整个胶囊。勿咀嚼，溶解，或打开胶囊。可以与或不与食物问服。^[3]

注意事项

( 1 )特殊人群 :儿童 :尚未确定本品在儿童患者的安全性和有效性。老年人 :无确定性的差异，但不能排除某些年个 体有更大敏感性。有肾受损患者 :轻度至中 度肾受损患者无需调整初始剂量。尚未评估严重肾受损 (Ccr<30m]/min ) 和肾病终 末期患者。有肝受损患者 :轻度或中度肝受损患者无需调整初始剂量。尚未评估严 重肝受损 ( Child-Pugh 类别 C) 患者。

(2)禁忌 :不适用于妇女，娃赈期妇女禁用。^[3]

不良反应

(1)最常见不良反应（5%）:虚弱/疲劳，背痛，腹泻，关节脯，潮热，外用性水肿，肌肉骨髓痛，头痛、上呼吸道感染，肌肉无力，眩晕，失眠，下呼吸道感染，脊髓压迫症和马尾神经综合征血尿感觉异常。焦虑和高血压。

(2) 癫确发作 :最常儿的导致泊疗终 止 的不良反应 (0.9%)

(3) 实验室异常 :中性粒细胞 减少，ALT 升高，胆红素升高。

(4 )感染或 败血症。

( 5)跌跤和跌跤相关损伤。

( 6) 幻觉 :有幻觉患者中大多数是在事 件时用含 阿片类药 物。幻觉包括视觉、触觉、未定义的。^[3]

相互作用

(1)抑 制或诱导 CYP2C8 的 药物 :强 CYP2C8 抑制剂增加本品的 AU C ，应避免合用。若不可避免。则减少本品剂量。CYP2C8 诱导剂与本品合用在体内的效果尚 未评价，应尽可能避免。

(2)抑 制或诱导CYP3A4 的 药物 :与强 CYP3A 4 抑制剂合用增加本品的 AUC。CYP3A4诱导剂与本品合 用在体内的效果尚未评价。强 CYP3A4 诱导剂(如卡马西 平、苯巴比妥、苯妥英、非 IJ 桶布汀、不IJ 福平、利福喷丁)与本品合用可能减少本品的血浆暴露量，因此应避免合用。推荐合用时选择无或诱导潜能最小的CYP3A4诱导剂。中度 CYP3A4 诱导剂 (如博沙坦、依法韦仑、依 tJ韦 林、莫达非尼、茶夫西林和) 圣约翰草也可能减少本品的血浆暴露量，因此也应避免合用。

(3) 本品对药物代谢峰的作用 :enzalutamide 是一 个强的 CYP3A4 诱导剂和中度的 CYP2C9 和 CYP2Cl9 诱导剂。在稳定状态时，本品减少对咪达唑仑 (CY P3A4 底物)、华法林 (CY P2C9 底物 )莉l奥 美拉 i些 (CYP2C19 ) 的血浆暴露量。应避免本品 与治疗窗 较窄的 CYP3A4 ( 如l阿芬太尼、环抱毒素、双氢麦角 胶、麦角胶、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克英司)、CYP2C9 (如苯妥英、华法林 )和 CYP2Cl9 (如s-美芬妥英)代谢的药物合用，因enzalulamide 可能降低他们的 暴露量。若不 能 避免与华法林合用，应进 行更多 的 IN R 监测。^[3]