化合物简介

瑞舒伐他汀（英语：Rosuvastatin），商品名为可定，是一种他汀类药物，与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病。瑞舒伐他汀由盐野义制药研发。可定是美国药品销量排行榜的第四名，2013年创造的利润约为5.2亿美元。

别名:罗伐他汀；罗素他汀；罗苏伐他汀；7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基-甲磺酰-氨基)-嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸；冠脂妥；(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid; 7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-(methyl-methylsulfonyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoic acid; ZD 4522; X-Plended; Crestor;

结构特征

罗伐他汀虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分,但其分子的其余结构却与其它同类药物迥异,其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现较低的亲脂性。这意味着其被动扩散能力较低,难于进入非肝细胞。但它却可以通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入,具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。同时其结构的相对水溶性性质还使其能够避免在消除前即需细胞色素P450广泛代谢的缺陷,与其他的药物相互作用机率大大降低。

• 瑞舒伐他汀属他汀类药物，为HMG-CoA还原酶抑制药。可通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，降低体内胆固醇合成，降低低密度脂蛋白水平，同时还能升高高密度脂蛋白水平。

用途

• 瑞舒伐他汀适用于经饮食控制和其他非药物治疗（如运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（Ⅱb型）。
• 瑞舒伐他汀也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其他降脂措施（如低密度脂蛋白去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
• 瑞舒伐他汀还可用于冠心病和脑卒中的一级预防。

  

  瑞舒伐他汀

制剂规格

• 瑞舒伐他汀有多种制剂和规格，是临床常用钙剂。它们的给药方法和吸收速度、稳定性都不一样，各有特点。不同厂家的制剂因制作工艺不同，其药物效果和不良反应可能也不一样。具体如何选择请咨询医生。
• 瑞舒伐他汀钙片剂：5毫克；8毫克；10毫克；20毫克；40毫克。
• 瑞舒伐他汀钙胶囊：5毫克；10毫克；20毫克。
• 瑞舒伐他汀钙分散片：10毫克；20毫克。

药前须知

• 对瑞舒伐他汀或制剂中任何成分过敏者禁用。
• 活动性肝病或不明原因的转氨酶持续升高者禁用。
• 不推荐8岁以下儿童使用。
• 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率<30毫升/分钟）禁用。
• 肌病患者禁用。
• 同时使用环孢素的患者禁用。
• 妊娠期间、哺乳期间以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女禁用。

• 肾功能不全患者应慎用。
• 转氨酶高于正常上限3倍以上者应慎用。
• 过量饮酒者应慎用。
• 有肝病史者应慎用。
• 易于发生横纹肌溶解者应慎用。
• 易患肌病者应慎用。
• 不明原因的持续蛋白尿者应慎用。
• 瑞舒伐他汀与一些药物可以相互作用、相互影响。如果你正在使用其他药物，使用瑞舒伐他汀前请务必告知医生，并咨询医生是否能用药，如何用药。
• 药物是有不良反应的。但也不要因害怕不良反应而拒绝用药。你可以仔细阅读药物说明书或者咨询医生，了解瑞舒伐他汀的药物不良反应，做好一定的心理准备。

使用方法

• 瑞舒伐他汀为处方药，必须由医生根据病情开处方拿药，并遵医嘱用药，包括用法、用量、用药时间等。不得擅自按照药物说明书自行用药。
• 治疗原发性杂合子高胆固醇血症、混合性脂质异常血症（Ⅱa和Ⅱb型）、高脂血症成人起始口服一次10毫克，1次/日，但不需要快速使胆固醇水平下降者或易患肌病者，可口服一次5毫克，1次/日；对明显高胆固醇血症和急欲使胆固醇水平正常者，可口服一次20毫克，1次/日。维持剂量为一次5〜40毫克，1次/日（在20毫克疗效不佳时才用40毫克）。
• 治疗纯合子家族性高胆固醇血症起始剂量为一次20毫克，1次/日，最大剂量不可超过40毫克/日。
• 有以下情况的患者，应注意调整服药剂量：
• 轻、中度肾功能不全患者不必调整剂量，对尚未进行血透的重度肾功能不全患者，则必须调整剂量。
• 用药期间肾功能减退时，剂量应减少。
• 对长期接受血透的患者，应减少剂量。

主要作用

药代动力学

罗伐他汀是两个具有最强的亲水性的他汀类药物之一, 它除了具有他汀类药物共有的有效基团二羟基庚酸部分外, 还存在极性的甲磺氨基, 呈现出较低的亲脂性。 罗伐他汀的亲水性意味着其被动扩散能力低, 难于进入非肝细胞, 但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入。 一项使用罗伐他汀 20～ 80 mg的健康男性志愿者进行的 3项随机、安慰药对照、双盲试验表明, 剂量与血浆最大血药浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积 (AUC0 ～ 24)均呈线性关系。 给予罗伐他汀40 mg· d-1, 7 d后发现, 稳态时的 Cmax为 37.0 μg· L-1, tmax为 3h, t1/2为 20.8 h, AUC0 ～ 24为 256 μg· h· L-1。 小规模非盲试验显示, 该药的药动学不受年龄、性别和用药时间的影响。 在一项非盲、随机、交叉试验中, 21例健康志愿者在 7:00或 18:00使用罗伐他汀 10 mg, 共 14 d, 没有观察到随用药时间的不同而产生具有统计学意义的 Cmax和 AUC0～ 24差别。 在 6例健康男性志愿者中, 口服放射性标记的罗伐他汀 20 mg, 有 90%出现在大便中, 10%随尿排出。 在大便中, 92%为原型化合物, 8%为代谢物, 表 明该 药 主要 以原 型排 泄。 罗伐 他 汀主 要 通过CYP2C9和 CYP2C19代谢而不通过 CYP3A4同工酶代谢, 这意味着与通过 CYP3A4同工酶代谢的其他降脂药的相互作用降低, 从而降低了发生不良反应的可能性。 

临床应用

临床上用于原发性高胆固醇血症、家族性高胆 固醇血症及其它原因引起的脂质紊乱的治疗。

有关罗伐他汀的概述、结构特征、临床应用、药理作用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。

不良反应

本品安全性和耐受性是他汀类药中最好的一种。使用罗伐他汀647例患者出现不良反应比例与安慰剂比例相似(55%：53%)。在 2579名患者使用罗伐他汀常见不良反应为咽炎(12.2%)、疼痛(6.7%)、头痛(6.6%)、流感样综合征(5.3%)、肌痛(5.1%)。与普伐他汀、阿伐他汀和辛伐他汀类似。本品增加剂量并不增加不良反应。临床上未出现ALT (大于3倍正常上限)或肌磷酸激酶 (CPK，大于10倍正常上限)异常。

适应证

用于原发性高胆固醇血症、混合性脂质失调的 治疗。

禁忌证

1.对本品过敏患者禁用。2.活动性肝病患者禁用。3.肌病患者禁用。4.妊娠毒性分级为X，孕妇禁用。

注意事项

1.过度饮酒者慎用。2.有肝病史的患者慎用。3.本品在大鼠乳汁中的浓度为血浆药物浓度的3倍，哺乳期妇女慎用。4.服药前与服药期间接受低胆固醇饮食，服用剂量因人因治疗目标而异。5.在使用本品前及治疗3个月内进行肝功能检查，若血清转氨酶高于正常值3倍时应停用本品或减量。6.若有不明原因肌痛、肌无力发生时或怀疑为肌病应立即停用本品。7.在不同性别和年龄人群中使用的药动学无差异。8.8岁以下儿童用药安全性尚无资料。9.轻、中度肾功能不全对本品血浆浓度无影响，重度肾功能不全者血药浓度为正常者的3倍，严重肝功能不全者血药浓度可达正常者的2倍。10.发生药物过量采用支持治疗，本品不易通过透析清除。

用法用量

高胆固醇血症及混合型血脂障碍(高脂蛋白血症Ⅱa和Ⅱb型)：口服，推荐起始剂量10mg，常用剂量5～40mg，每日1次，饭前或饭后服用。 纯合子家族性高胆固醇血症：口服，推荐起始剂量20mg，每日1次，最大日剂量40mg。 亚裔患者：推荐开始剂量5mg，每日1次，剂量可根据情况调整为每日5mg、10mg、20mg。 正在服用环孢素的患者：推荐剂量5mg，每日1次。 严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)：推荐剂量5mg，每日1次，最大日剂量10mg。

注意事项

• 在应用瑞舒伐他汀调血脂治疗时须同时用饮食治疗。
• 食物可使瑞舒伐他汀吸收率下降20％，但不影响其AUC（血药浓度-时间曲线下面积）。
• 不论用于何种适应证，使用瑞舒伐他汀均应从小剂量开始。
• 在儿童中有限的应用瑞舒伐他汀虽未见异常，但长期安全性未确立。
• 用药期间出现不明原因的肌肉疼痛、无力或痉挛，伴有不适或发热时，应监测CK水平。
• 应用瑞舒伐他汀时血清氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素可能增高，用瑞舒伐他汀治疗期间应定期监测肝功能。
• 血脂监测：开始用药或调整剂量后4～12周内监测1次，随后每3～12个月监测1次。连续两次监测血脂水平时出现LDL水平低于40毫克/分升，应考虑减少瑞舒伐他汀的剂量。
• 如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱、未控制的癫痫等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭，并停用瑞舒伐他汀。
• 对于65岁以上的老年人、甲状腺功能低下患者和肾功能不全的患者，要注意肌酶的升高。通常肌病的发生与药物的起始剂量有关。
• 如有氨基转移酶增高达3倍正常高限值，或肌酸磷酸激酶增高达5倍正常高限值，应停药。
• 可在空腹时或进餐时服用。

• 药物是有不良反应的。如果不良反应较大，需要就医。医生会根据不良反应的轻重以决定是否继续用药，还是换用其他药物。如果不良反应症状不严重，适当对症处理，可以坚持用药。

• 过敏反应（包括血管神经性水肿）罕见，一旦发生，必须就地抢救，保持气道畅通，吸氧，注射肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。

• 肾功能不全
• 横纹肌溶解症
• 肾衰竭

• 贮于20〜25℃。
• 不要将该药物分享给与你有相同症状的人使用。
• 药物要远离儿童。

不良反应

• 瑞舒伐他汀所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。
• 瑞舒伐他汀不良反应主要包括：
• 头痛、头晕
• 乏力
• 肌痛、罕见肌病和横纹肌溶解
• 肾功能不全
• 横纹肌溶解症
• 恶心、消化不良、腹痛、腹泻或便秘
• 肾衰竭的发生率<1％，可出现一过性蛋白尿和镜下血尿。
• 少见瘙痒、皮疹和荨麻疹
• 罕见肝转氨酶升高，极罕见黄疸、肝炎
• 罕见关节痛
• 极罕见多发性神经病
• 其他不良反应请仔细阅读药品说明书。

相互作用

• 有些药物可能与瑞舒伐他汀相互作用，包括处方药、非处方药、疫苗、维生素、草药等。这些药物与瑞舒伐他汀一起使用前请咨询医生。
• 合用环孢素可使瑞舒伐他汀的血药浓度和AUC（血药浓度-时间曲线下面积）上升，而对环孢素的药动学并无影响。禁止合用两种药物。
• 合用吉非贝齐时，瑞舒伐他汀的血药浓度和AUC（血药浓度-时间曲线下面积）上升，同时可使吉非贝齐的血药浓度增加120%。合用时增加发生肌病的风险。
• 与华法林合用时，可见INR升高。合用需监测INR值。
• 合用含钙或镁的抗酸药时，可见瑞舒伐他汀的血药浓度下降54％，必须合用时，两药应间隔2小时。
• 与红霉素合用可导致瑞舒伐他汀的AUC(0-t)（0时至t时的血药浓度-时间曲线下面积）下降20％、Cmax（最大血药浓度）下降30％，但无临床意义。
• 同时使用瑞舒伐他汀和口服避孕药，可使炔雌醇和炔诺孕酮的AUC（血药浓度-时间曲线下面积）分别增加26％和34％。
• 与非诺贝特合用，不会影响二者的血药浓度。合用增加发生肌病的风险。

妊娠期间使用

• 根据美国食品药品监督管理局（FDA）颁布的标准，瑞舒伐他汀属于妊娠期安全等级X：在动物或人体研究表明它可使胎儿异常，和（或）根据研发或上市后或在人的研究的不良反应数据，有确凿的对人胎儿风险的证据，因此妊娠妇女应用这类药物的风险显然超过潜在益处。
• 妊娠期间、哺乳期间以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女禁用。

合理使用

• 药物必须合理使用，避免滥用。处方药应该由医生开置，非处方药应该仔细阅读药物说明书。
• 瑞舒伐他汀是处方药，必须由医生根据你的病情开处方使用。自行用药可能会增加你不合理使用药物风险：浪费药物资源，贻误病情，产生耐药，严重药物不良反应。
• 瑞舒伐他汀需要遵照医生处方足量、足疗程应用。病情完全控制前你的症状可能会有所减轻，但不要轻易减量、停药。

药理作用

1.降血脂作用

罗伐他汀降血脂作用明显 , 一般他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)的水平为 17% ～ 54%。而罗伐他汀的Ⅱ期临床试验结果表明, 剂量为80 mg时, 其降 LDL-C达 65%, 是目前他汀类药物中疗效最好的。罗伐他汀可以增加 LDL受体的数量。 在人肝细胞瘤中, 罗伐他汀提高LDL受体的mRNA量比普伐他汀约多10倍。

2.对肝细胞的选择性作用

源于肝细胞的胆固醇是形成血胆固醇的主要原因, 而源于非肝细胞的胆固醇是正常细胞所必需的。 罗伐他汀的主要作用部位是肝脏, 从抑制固醇合成看,该药对大鼠肝脏的选择性要比对外周组织的选择性高, 并且比普伐他汀或辛伐他汀对肝组织的选择性要高。 通过主动吸收过程, 罗伐他汀被吸收到肝细胞中, 它在大鼠肝细胞中对胆固醇的抑制效力比在成纤维细胞中高 1000倍。

3.抗动脉粥样硬化作用

罗伐他汀能降低血脂 , 减少脂质浸润和泡沫细胞形成, 对延迟动脉粥样硬化有利;该药还可通过阻断羟甲基戊二酸通路, 特别是抑制类异戊二烯代谢产物的形成而抑制平滑肌细胞增殖和促进细胞凋亡而稳定粥样斑块,延缓动脉粥样硬化的发生、发展。^[1]

临床应用

临床上用于原发性高胆固醇血症、家族性高胆 固醇血症及其它原因引起的脂质紊乱的治疗。

有关罗伐他汀的概述、结构特征、临床应用、药理作用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。

适应证

用于原发性高胆固醇血症、混合性脂质失调的 治疗。

禁忌证

1.对本品过敏患者禁用。2.活动性肝病患者禁用。3.肌病患者禁用。4.妊娠毒性分级为X，孕妇禁用。

药物相互作用

1.本品不经P450 3A4代谢，与酮康唑同时服用对本品血浆药物浓度无影响。2.与红霉素同时使用可使本品的AUC和Cmax分别降低20%和31%，但无临床意义。3.与伊曲康唑同时使用，本品(10mg，80mg)AUC增加(39%，28%)。4.与氟康唑同时使用本品AUC增加14%。5.与环孢素同时使用，环孢素血浆药物浓度无变化，但本品Cmax增加11倍，AUC增加7倍，与环孢素合用应慎重，并考虑本品剂量。6.与华法林或地高辛合用，对华法林和地高辛的血浆药物浓度没有影响。7.与非诺贝特合用，二者血药浓度均无变化。8.与吉非贝特合用，本品AUC和Cmax分别增加90%和120%。9.与抗酸剂(氢氧化铝，氢氧化镁)合用，血浆药物浓度无变化。10.与口服避孕药合用，可使炔雌醇的血药浓度增加26%，炔诺酮的血药浓度增加34%。