神经营养因子（神经营养因子）

VLoG
VLoG
次浏览
更新时间：2023-05-22
神经营养因子
神经营养因子是一类对神经元的发育、存活和凋亡起重要作用的蛋白质，其成员包括神经生长因子（NGF），脑源性生长因子(BDNF)，神经营养因子3(NT-3)，神经营养因子4(NT-4)等，这些蛋白质是治疗神经损伤等疾病的潜在药物标靶。
基本信息
外文名
neurotrophin
作用
支持
神经元
生长、发育等
产生
神经支配的组织、星形胶质细胞
性质
蛋白质
简介概述
神经营养因子（ neurotrophin, NT ）是一类由神经所支配的组织（如肌肉）和星形胶质细胞产生的且为神经元生长与存活所必需的蛋白质分子。神经营养因子通常在神经末梢以受体介导式入胞的方式进入神经末梢，再经逆向轴浆运输抵达胞体，促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。近年来，也发现有些 NT 由神经元产生，经顺向轴浆运输到达神经末梢，对突触后神经元的形态和功能完整性起支持作用。
分类和作用
NGF 的发现是研究生长因子和激发寻找其他神经营养因子的里程碑。现已知道， NGF 仅仅是一系列具有促进神经元存活的分泌因子之一。研究最多的一类营养因子是神经营养因子（ neurotrophins ）。四种主要的神经营养因子已从哺乳动物中分离出来，它们是： NGF 、脑源神经营养因子（ brain derived neurotrophic factor, BDNF ），神经营养因子 3 （ NT-3 ）和神经 营养因子 4/5 （ NT-4/5 ）。此外，可能还 有神经营养因子 6 （ NT-6 ）。
NGF 广泛存在于人和多种动物体内。若将 NGF 的抗血清注入新生动物，可使几乎所有的交感神经节受损；而将抗血清注入母鼠则可导致胎鼠感觉神经系统缺失。可见 NGF 对交感神经元和感觉神经元的生长和存活是必需的。实验还表明， NGF 能提高基底前脑和纹状体胆碱能神经元的 cAMP 水平，增高胆碱乙酰移位酶的活性，并对这些神经元的生长和存活起重要作用。各种 NT 在保护神经元和阻止细胞凋亡中有不同的作用，但也有一些交叉和重叠。剔除 NT-3 基因可引起皮肤触 - 压觉感受器明显缺失； DBNF 缺乏的小鼠，其周围感觉神经元数量减少，前庭神经节严重变性。
受体结合
已发现神经末梢上有高亲和力和低亲和力两类 NT 受体，高亲和力受体是一类为 140 kD 的结合酪氨酸激酶的受体，包括 trk A 、 trk B 和 trk C 受体三种。 Trk A 受体对 NGF 的亲和力较高；trk B 受体对 DBNF 和 NT-4/5 的亲和力较高；而 Trk C 受体则主要与 NT-3 结合。各种受体均以二聚体的形式存在，受体激动后可促发胞浆内酪氨酸蛋白激酶的磷酸化。低亲和力受体是一种 75 kD 的膜蛋白，称为 p75 NTR 。这种受体的数量远比高亲和力受体多，约为后者的 7 倍。 P75 NTR 与 Trk A 单体形成的二杂合体能增强与 NGF 特异结合的亲和力。但由两个 p75 NTR 聚合而成的同源二聚体与 NT 结合时，则可引起相反的效应，甚至导致细胞凋亡。
影响神经元
随着无血清培养神经元等技术的应用，在许多组织液和细胞外基质中陆续发现一些新的特异蛋白质分子，也能促进神经元的增殖、分化和存活。例如，施万细胞和星形胶质细胞产生的 睫状神经营养因子（ ciliary neurotrophic factor, CNTF ）能促进受损伤的和胚胎的脊髓神经元存活，并在治疗人类运动神经元变性疾病中有重要价值。又如，胶质细胞源神经营养因子（ glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF ）在离体实验中能支持中脑多巴胺能神经元的生存，在各种帕金森病动物模型上可提高多巴胺能神经元的存活率和神经末梢的密度而改善其症状。此外，促进神经元生长的还有 白血病抑制因子（ leukemia inhibitory factor, LIF ）、胰岛素样生长因子 Ⅰ （ insulin like-growth factor- Ⅰ , IGF- Ⅰ ）、转化生长因子（ transforming growth factor, TGF ）、表皮生长因子（ epidermal growth factor, EGF ）、成纤维细胞生长因子（ fibroblast growth factor, FGF ）和 血小板源生长因子（ platelet-derived growth factor, PDGF ）等。
发现过程
人类发现的第一个神经营养因子——神经生长因子（ Nerve Growth Factor, NGF ）首先是由意大利神经科学家 Rita Levi-Montalcini 和美国生物化学家 Stanley Cohen 于 1956 年分离成功； Cohen 还意外发现了另一种能促进表皮细胞生长、增殖和分化的生长因子，因而将该因子命名为表皮生长因子（ Epidermal Growth Factor, EGF ）。为此， Levi-Montalcini 和 Cohen 于 1986 年共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。
神经生长因子的发现过程可追溯到 20 世纪 20~30 年代。美国神经科学家 Samuel Randall Detwiler 和美国胚胎学家 Viktor Hamburger 那时就已发现神经元所支配的靶细胞在神经元存活中具有重要作用。他们观察到，两栖动物胚胎背根神经节中的感觉神经元数量可因移植外加的肢芽（ limb bud, 指胚体外侧壁在将来发生四肢的区域向外膨出而形成的隆起）到靶细胞中而增加。相反，神经元数量可因去除正常的靶细胞而明显减少。他们认为，由靶细胞引起的神经元数量改变是靶细胞影响成神经细胞增生与分化的反映。但在 40 年代，这种解释受到意大利年轻的神经科学工作者 Rita Levi-Montalcini 的质疑，因为在她的实验中，她惊奇地发现在胚胎的发育过程中神经元死亡是完全正常的事。 1947 年秋， Levi-Montalcini 接受 Viktor Hamburger 教授的邀请前往美国参加他的工作，并重复她自己许多年前在鸡胚上所做的实验，这是 Levi-Montalcini 一生中的重要转折点，后来她在自传中如是写道。在关键的实验中，她和 Viktor Hamburger 证实了与保留完整的肢芽的鸡胚相比，去除鸡胚的肢芽将导致更多的感觉神经元死亡。在中枢神经系统的发育过程中，神经细胞也发生正常死亡。 Hamburger 后来证实在胚胎发育过程中在鸡脊髓外侧运动柱中生成的运动神经元约有一半是注定要死亡（凋亡）的。而且，在类似于对感觉神经节的那些实验中， Hamburger 发现运动神经元的死亡数量可因去除靶细胞而增加或因外加肢芽而减少。所以肌肉靶的大小对脊髓运动神经元的存活是极为重要的。现在知道，神经元过度生成过程后的死亡几乎发生在中枢和周围神经系统的任何部位。