帕金森病（一种常见的神经系统变性疾病）
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更新时间：2023-05-23
帕金森病
一种常见的神经系统变性疾病
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，帕金森病被收录其中。
基本信息
| 中文名 | 帕金森病 |
| 外文名 | Parkinson’s disease，PD |
| 季节分布 | 四季 |
| 是否传染病 | 否 |
| 传播途径 | 遗传、环境 |
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疾病简介
1817年英国医生James Parkinson首先对此病进行了详细的描述，其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。一般的辅助检查多无异常改变。药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段。左旋多巴制剂仍是最有效的药物。手术治疗是药物治疗的一种有效补充。康复治疗、心理治疗及良好的护理也能在一定程度上改善症状。目前应用的治疗手段虽然只能改善症状，不能阻止病情的进展，也无法治愈疾病，但有效的治疗能显著提高患者的生活质量。PD患者的预期寿命与普通人群无显著差异。
发病机制
帕金森病的确切病因至今未明。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
年龄老化
PD的发病率和患病率均随年龄的增高而增加。PD多在60岁以上发病，这提示衰老与发病有关。资料表明随年龄增长，正常成年人脑内黑质多巴胺能神经元会渐进性减少。但65岁以上老年人中PD的患病率并不高，因此，年龄老化只是PD发病的危险因素之一。
遗传因素
遗传因素在PD发病机制中的作用越来越受到学者们的重视。自90年代后期第一个帕金森病致病基因α-突触核蛋白（α-synuclein，PARK1）的发现以来，目前至少有6个致病基因与家族性帕金森病相关。但帕金森病中仅5～10%有家族史，大部分还是散发病例。遗传因素也只是PD发病的因素之一。
环境因素
20世纪80年代美国学者Langston等发现一些吸毒者会快速出现典型的帕金森病样症状，且对左旋多巴制剂有效。研究发现，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一种1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）的嗜神经毒性物质。该物质在脑内转化为高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶离子MPP+，并选择性的进入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物I活性，促发氧化应激反应，从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。由此学者们提出，线粒体功能障碍可能是PD的致病因素之一。在后续的研究中人们也证实了原发性PD患者线粒体呼吸链复合物I活性在黑质内有选择性的下降。一些除草剂、杀虫剂的化学结构与MPTP相似。随着MPTP的发现，人们意识到环境中一些类似MPTP的化学物质有可能是PD的致病因素之一。但是在众多暴露于MPTP的吸毒者中仅少数发病，提示PD可能是多种因素共同作用下的结果。
其他
除了年龄老化、遗传因素外，脑外伤、吸烟、饮咖啡等因素也可能增加或降低罹患PD的危险性。吸烟与PD的发生呈负相关，这在多项研究中均得到了一致的结论。咖啡因也具有类似的保护作用。严重的脑外伤则可能增加患PD的风险。
总之，帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。
临床表现
帕金森病起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。近年来人们越来越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状也是帕金森病患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。
静止性震颤（static tremor）
约70%的患者以震颤为首发症状，多始于一侧上肢远端，静止时出现或明显，随意运动时减轻或停止，精神紧张时加剧，入睡后消失。手部静止性震颤在行走时加重。典型的表现是频率为4～6Hz的“搓丸样”震颤。部分患者可合并姿势性震颤。患者典型的主诉为：“我的一只手经常抖动，越是放着不动越抖得厉害，干活拿东西的时候反倒不抖了。遇到生人或激动的时候也抖得厉害，睡着了就不抖了。”
肌强直（rigidity）
检查者活动患者的肢体、颈部或躯干时可觉察到有明显的阻力，这种阻力的增加呈现各方向均匀一致的特点，类似弯曲软铅管的感觉，故称为“铅管样强直”（lead-pipe rigidity）。患者合并有肢体震颤时，可在均匀阻力中出现断续停顿，如转动齿轮，故称“齿轮样强直” (cogwheel rigidity)。患者典型的主诉为“我的肢体发僵发硬。”在疾病的早期，有时肌强直不易察觉到，此时可让患者主动活动一侧肢体，被动活动的患侧肢体肌张力会增加。
运动迟缓（bradykinesia）
运动迟缓指动作变慢，始动困难，主动运动丧失。患者的运动幅度会减少，尤其是重复运动时。根据受累部位的不同运动迟缓可表现在多个方面。面部表情动作减少，瞬目减少称为面具脸（masked face）。说话声音单调低沉、吐字欠清。写字可变慢变小，称为“小写征”（micrographia）。洗漱、穿衣和其他精细动作可变的笨拙、不灵活。行走的速度变慢，常曳行，手臂摆动幅度会逐渐减少甚至消失。步距变小。因不能主动吞咽至唾液不能咽下而出现流涎。夜间可出现翻身困难。在疾病的早期，患者常常将运动迟缓误认为是无力，且常因一侧肢体的酸胀无力而误诊为脑血管疾病或颈椎病。因此，当患者缓慢出现一侧肢体的无力，且伴有肌张力的增高时应警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主诉为：“我最近发现自己的右手（或左手）不得劲，不如以前利落，写字不像以前那么漂亮了，打鸡蛋的时候觉得右手不听使唤，不如另一只手灵活。走路的时候觉得右腿（或左腿）发沉，似乎有点拖拉。”
姿势步态障碍
姿势反射消失往往在疾病的中晚期出现，患者不易维持身体的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。患者典型的主诉为“我很怕自己一个人走路，别人稍一碰我或路上有个小石子都能把我绊倒，最近我摔了好几次了，以至于我现在走路很小心。”姿势反射可通过后拉试验来检测。检查者站在患者的背后，嘱患者做好准备后牵拉其双肩。正常人能在后退一步之内恢复正常直立。而姿势反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人搀扶才能直立。PD患者行走时常常会越走越快，不易至步，称为慌张步态（festinating gait）。患者典型的主诉为：“我经常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出现冻结现象，表现为行走时突然出现短暂的不能迈步，双足似乎粘在地上，须停顿数秒钟后才能再继续前行或无法再次启动。冻结现象常见于开始行走时（始动困难），转身，接近目标时，或担心不能越过已知的障碍物时，如穿过旋转门。患者典型的主诉为：“起身刚要走路时常要停顿几秒才能走的起来，有时候走着走着突然就迈不开步了，尤其是在转弯或是看见前面有东西挡着路的时候。”
非运动症状
帕金森病患者除了震颤和行动迟缓等运动症状外，还可出现情绪低落、焦虑、睡眠障碍、认知障碍等非运动症状。疲劳感也是帕金森病常见的非运动症状。患者典型的主诉为：“我感觉身体很疲乏，无力；睡眠差，经常睡不着；大便费劲，好几天一次；情绪不好，总是高兴不起来；记性差，脑子反应慢。”
病理生理
帕金森病突出的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显著性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）。出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。除多巴胺能系统外，帕金森病患者的非多巴胺能系统也有明显的受损。如Meynert基底核的胆碱能神经元，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，脑干中缝核的5-羟色胺能神经元，以及大脑皮质、脑干、脊髓、以及外周自主神经系统的神经元。纹状体多巴胺含量显著下降与帕金森病运动症状的出现密切相关。中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺浓度的显著降低与帕金森病患者出现智能减退、情感障碍等密切相关。
诊断方式
帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。根据隐袭起病、逐渐进展的特点，单侧受累进而发展至对侧，表现为静止性震颤和行动迟缓，排除非典型帕金森病样症状即可作出临床诊断。对左旋多巴制剂治疗有效则更加支持诊断。常规血、脑脊液检查多无异常。头CT、MRI也无特征性改变。嗅觉检查多可发现PD患者存在嗅觉减退。以18F-多巴作为示踪剂行多巴摄取功能PET显像可显示多巴胺递质合成减少。以125I-β-CIT、99mTc-TRODAT-1作为示踪剂行多巴胺转运体（DAT）功能显像可显示DAT数量减少，在疾病早期甚至亚临床期即可显示降低，可支持诊断。但此项检查费用较贵，尚未常规开展。
英国脑库帕金森病诊断标准见表1。帕金森病的严重程度一般可采用H&Y（Hoehn & Yahr）分级来评估（见表2）。
表1 UK脑库帕金森病临床诊断标准
第一步：诊断帕金森综合征 |
运动减少：随意运动在始动时缓慢，重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低 |
同时至少具有以下一个症状： A 肌肉强直 B.静止性震颤（4－6Hz） C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成） 第二步：帕金森病排除标准 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 动眼危象 在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗 1个以上的亲属患病 病情持续性缓解 发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性凝视麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski征+） CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物 第三步：帕金森病的支持诊断标准。具有三个或以上者可确诊帕金森病 单侧起病 存在静止性震颤 疾病逐渐进展 症状持续的不对称，首发侧较重 对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%） 应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年） |
符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备第二步中的任何一项，同时满足第三步中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。
表2 帕金森病H&Y分级
0=无体征 1.0=单侧患病 1.5=单侧患病，并影响到中轴的肌肉 2.0=双侧患病，未损害平衡 2.5=轻度双侧患病，姿势反射稍差，但是能自己纠正 3.0=双侧患病，有姿势平衡障碍，后拉试验阳性 4.0=严重的残疾，但是能自己站立或行走 5.0=不能起床，或生活在轮椅上 |
鉴别诊断
帕金森病主要需与其他原因所致的帕金森综合征相鉴别。帕金森综合征是一个大的范畴，包括原发性帕金森病、帕金森叠加综合征、继发性帕金森综合征和遗传变性性帕金森综合征。症状体征不对称、静止性震颤、对左旋多巴制剂治疗敏感多提示原发性帕金森病。
帕金森叠加综合征
帕金森叠加综合征包括多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）等。在疾病早期即出现突出的语言和步态障碍，姿势不稳，中轴肌张力明显高于四肢，无静止性震颤，突出的自主神经功能障碍，对左旋多巴无反应或疗效不持续均提示帕金森叠加综合征的可能。尽管上述线索有助于判定帕金森叠加综合征的诊断，但要明确具体的亚型则较困难。一般来说，存在突出的体位性低血压或伴随有小脑体征者多提示多系统萎缩。垂直注视麻痹，尤其是下视困难，颈部过伸，早期跌倒多提示进行性核上性麻痹。不对称性的局限性肌张力增高，肌阵挛，失用，异己肢现象多提示皮质基底节变性。
继发性帕金森综合征
此综合征是由药物、感染、中毒、脑卒中、外伤等明确的病因所致。通过仔细的询问病史及相应的实验室检查，此类疾病一般较易与原发性帕金森病鉴别。药物是最常见的导致继发性帕金森综合征的原因。用于治疗精神疾病的神经安定剂（吩噻嗪类和丁酰苯类）是最常见的致病药物。需要注意的是，有时候我们也会使用这些药物治疗呕吐等非精神类疾病，如应用异丙嗪止吐。其他可引起或加重帕金森样症状的药物包括利血平、氟桂利嗪、甲氧氯普胺、锂等。
特发性震颤
特发性震颤（essential tremor, ET），此病隐袭起病，进展很缓慢或长期缓解。约1/3患者有家族史。震颤是唯一的临床症状，主要表现为姿势性震颤和动作性震颤，即身体保持某一姿势或做动作时易于出现震颤。震颤常累及双侧肢体，头部也较常受累。频率为6～12Hz。情绪激动或紧张时可加重，静止时减轻或消失。此病与帕金森病突出的不同在于特发性震颤起病时多为双侧症状，不伴有运动迟缓，无静止性震颤，疾病进展很慢，多有家族史，有相当一部分患者生活质量几乎不受影响。
其他
遗传变性性帕金森综合征往往伴随有其他的症状和体征，因此一般不难鉴别。如肝豆状核变性可伴有角膜色素环和肝功能损害。抑郁症患者可出现表情缺乏、思维迟滞、运动减少，有时易误诊为帕金森病，但抑郁症一般不伴有静止性震颤和肌强直，对称起病，有明显的情绪低落和快感缺乏可资鉴别。
危害
从帕金森病被发现至今，200年过去了。尽管人类在许多疾病上取得了极大进展，尽管科学界对健康和疾病本质的了解不断深入，但对于帕金森病、阿尔茨海默症等神经退行性疾病，医学依然无能为力。2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪·谢克曼（Randy Schekman）说，这类疾病的病理学因素，“我们依然知之甚少”。过去几十年，科学界一直把帕金森病理解为一种单因素导致的疾病，并希望能发明出单一的特效药来治疗它。但这样的尝试至今无一成功。
阿尔茨海默病被称作医学研究的“百慕大”。近几十年来，人们针对这种疾病的两大病理假说——Aβ假说和Tau蛋白假说，开展了一系列药物研发，但均告失败。
β淀粉样蛋白（Aβ）毫无疑问是阿尔茨海默病研究历史上的“焦点明星”。研究显示，几乎所有阿尔茨海默病患者的脑细胞中，都会有不同程度的淀粉样蛋白沉积，这种沉积能直接毒害细胞、破坏神经传递，在病程进展中发挥着非常重要的作用。
2016年9月，《自然》杂志以封面文章的形式报道了美国某公司开发的治疗阿尔茨海默病新药的Ⅰ期临床试验结果，确认这种药物能有效清除β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，加速批准该药上市，但这一决定引发了轩然大波。因在此之前，FDA允许该公司直接跳过Ⅱ期临床试验，开启了两项Ⅲ期临床试验，但结果并不乐观，两项试验数据相互矛盾。2019年3月，这两项Ⅲ期临床试验被提前终止。所以，FDA批准这个药物，并不是因为它表现出了明确的治疗效果，而是因为它减少了被认为是阿尔茨海默病重要病理特征的Aβ沉积，所以认为它“有可能”对患者有好处。
疾病预后
帕金森病是一种慢性进展性疾病，具有高度异质性。不同病人疾病进展的速度不同。目前尚不能治愈。早期患者通过药物治疗多可很好的控制症状，至疾病中期虽然药物仍有一定的作用，但常因运动并发症的出现导致生活质量的下降。疾病晚期由于患者对药物反应差，症状不能得到控制，患者可全身僵硬，生活不能自理，甚至长期卧床，最终多死于肺炎等并发症。
预防
目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。当患者出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。因此，早期发现临床前患者，并采取有效的预防措施阻止多巴胺能神经元的变性死亡，才能阻止疾病的发生与进展。如何早期发现临床前患者已成为帕金森病研究领域的热点之一。基因突变以及快速动眼睡眠行为障碍、嗅觉减退等PD的非运动症状可出现在运动症状出现之前数年，它们可能是PD发生的早期生物学标记物。多个生物标记物的累加有可能增加罹患PD的风险。有关多巴胺能神经元的保护性药物目前尚在研究之中。流行病学证据显示每天喝3杯绿茶可以降低患帕金森病的风险。维生素E、辅酶Q10以及鱼油等可能对神经元有一定的保护作用。
疾病护理
帕金森病患者的饮食无特殊要求。服用左旋多巴制剂的患者用药应与进餐隔开，应餐前1小时或餐后1个半小时用药。便秘的患者应多饮水、多进食富含纤维的食物。适当的运动对于患者的功能恢复有一定的帮助。近来研究表明，太极拳对于患者的平衡功能有帮助。早期患者日常生活可自理，至中期多数患者需要一定程度的帮助。晚期患者日常生活需要照料。吞咽困难、饮水呛咳的患者可给予鼻饲饮食。长期卧床着应定期翻身拍背，以避免褥疮和坠积性肺炎的发生。尿失禁者需行导尿。
帕金森病
医疗费用
2022年1月1日起，福建省将对帕金森病等44个内科优势病种，实施按病种收付费改革。
研究成果
2022年6月消息，中南大学湘雅医院唐北沙教授团队与美国国立卫生研究院Huaibin Cai教授合作在Nature Communications以论著形式在线发表了题为“内源性大麻素合成酶DAGLB缺乏导致早发型帕金森病和小鼠中脑黑质多巴胺能神经元功能障碍”的原创性研究，发现鉴定了帕金森病新致病基因-DAGLB，并阐明了内源性大麻素在帕金森病发生中的作用。中南大学湘雅医院唐北沙教授、美国国立卫生研究院Huaibin Cai教授为论文共同通讯作者，中南大学湘雅医院神经内科刘振华博士、博士研究生杨楠楠、美国国立卫生研究院Jie Dong博士为共同第一作者。
2022年7月19日消息，以色列希伯来大学研究人员开发出一种早期诊断帕金森病的新方法，其观测大脑深处纹状体微结构的灵敏度比常见的核磁共振更高。
2022年7月20日消息，英国科学家对约2.1万英国人开展的最新研究结果显示，每天只喝一小杯葡萄酒都有可能导致患上老年痴呆症或帕金森病。
2022年12月25日，据极目新闻消息，昆明理工大学灵长类转化医学研究院李天晴、季维智团队在应用基因工程化间充质干细胞治疗帕金森疾病方面取得重要进展。相关研究成果在线发表于国际期刊《自然伙伴期刊-帕金森病》。
2023年3月18日，《Cell Stem Cell》期刊以封面文章的形式在线发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室陈跃军研究组题为《人神经分化过程中跨时间段的克隆谱系追踪》的研究论文。该研究通过建立能够跨分化阶段高通量谱系示踪新技术-SISBAR，解析了人多能干细胞分化为人腹侧中后脑神经细胞的单细胞谱系，发现了许多新的谱系分化路径和分子调控机制，研究进一步展示了基于SISBAR技术的新发现在改进帕金森症细胞治疗策略中的应用。SISBAR技术有望为干细胞研究带来新的突破。
参考资料
[1]
帕金森病的病因-症状-治疗方式-保健饮食-家庭医生在线 · 家庭医生在线[引用日期2021-11-30]
[2]
福建：明年起帕金森病等44个病种将按病种收付费 · 东南网[引用日期2021-12-22]
[3]
中南大学湘雅医院唐北沙团队发现帕金森病新致病基因——DAGLB基因 · 中南大学新闻网门户网站[引用日期2022-06-29]
[4]
以色列开发出早期诊断帕金森病新方法 · 界面新闻[引用日期2022-07-19]
[5]
迄今最大规模研究揭示 每天小酌一杯或致老年痴呆 · 中国新闻网[引用日期2022-07-21]
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