胰岛素

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更新时间：2023-10-25

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胰岛素是一种由胰腺β细胞分泌的激素，它可以帮助身体调节血糖水平。当血糖水平升高时，胰岛素分泌增加，促使细胞摄取并利用葡萄糖，从而降低血糖水平。胰岛素是治疗糖尿病的主要药物之一，尤其是对于I型糖尿病患者。 按照来源不同，胰岛素主要分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。动物胰岛素包括猪胰岛素和牛胰岛素等。人胰岛素则是通过基因工程技术生产的一种胰岛素类似物。这些不同类型的胰岛素在结构和功能上略有差异，但在治疗糖尿病方面作用相似。 胰岛素通常采用注射方式给药，可以用于皮下注射或静脉注射。对于I型糖尿病患者，通常需要每日注射胰岛素以维持生命。对于2型糖尿病患者，在应激情况（如严重感染、外伤、大手术等）或伴有心脑血管并发症时，也需要使用胰岛素治疗。 需要注意的是，使用胰岛素治疗糖尿病时需要严格控制饮食和运动，并根据个体情况调整药物剂量。长期使用胰岛素可能会产生一些副作用，如低血糖反应、过敏反应、脂肪萎缩等，需要在医生的指导下使用并注意观察不良反应。

胰岛素

降血糖药物
胰岛素（英文：Insulin），按照来源不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素，以及胰岛素类似物，且动物胰岛素不止有猪胰岛素还有牛胰岛素。胰岛素由A、B链共51个氨基酸残基组成。该药是一种降血糖的药物，通常用于治疗I型糖尿病，2型糖尿病患者中，有严重感染、外伤、大手术等应激情况，以及伴有心脑血管并发症、肾脏或视网膜病变等，糖尿病患者出现酮症酸中毒和高血糖非酮症性高渗性昏迷。长病程的2型糖尿病患者，血浆内胰岛素水平低下，经控制饮食、适度锻炼和口服降糖药治疗，疗效不佳者，或2型糖尿病患者因过敏反应、妊娠、哺乳等不能口服降糖药时等。
基本信息
通用名
胰岛素
英文名
Insulin
商品名
胰岛素
剂型
注射液
1型糖尿病、2型糖尿病有严重应激情况、糖尿病酮症酸中毒、妊娠糖尿病等。
给药途径
皮下注射、静脉注射
药物种类
生物制剂
医保类型
胰岛素注射液：医保甲类

分类

按起效快慢和维持作用时间，胰岛素制剂可分为三类：
  • 餐时胰岛素，主要控制进餐后的高血糖，包括短效人胰岛素和速效胰岛素类似物，不含任何延迟其吸收的物质，可供皮下注射、肌内注射（较少情况下例如糖尿病酮症酸中毒患者在运送途中）以及必要时静脉注射或加入液体中滴注。短效人胰岛素又称普通胰岛素或常规胰岛素，由于起效较慢，因此必须在进餐前30~45分钟皮下注射，以使胰岛素的分泌峰值与餐后血糖高峰相吻合。速效胰岛素类似物相对于常规胰岛素，其特点是：起效快，可以在进餐前即刻甚至餐后立即注射，还可以根据进食量随时调整注射剂量，达到峰值更快，与餐后血糖高峰时间相匹配，因而控制餐后血糖的效果更好，由于药效维持时间短，发生低血糖（特别是在下一餐的餐前或夜间）的危险性较低。
  • 基础胰岛素，包括中效胰岛素、长效动物胰岛素和长效胰岛素类似物。中效胰岛素，为动物或人低鱼精蛋白锌胰岛素，称为同种异型胰岛素（称为NPH，又称isophane）意为同比胰岛素，其鱼精蛋白与胰岛素含量相匹配，没有多余的鱼精蛋白，只可供皮下注射，不可静脉给药。长效动物胰岛素为鱼精蛋白锌胰岛素（PZI），其中含有多余的鱼精蛋白，常规胰岛素若与其混合时，会与多余的鱼精蛋白结合，形成新的鱼精蛋白锌胰岛素而使长效作用的部分增多。PZI只供皮下注射，不可静脉给药。中效胰岛素和长效动物胰岛素（NPH，PZ1等）都是混悬液，皮下注射后药物吸收不稳定而且会出现血药浓度峰值，很难提供相对平稳而接近生理的基础胰岛素水平。长效胰岛素类似物很好地解决了上述问题。皮下注射后2~3小时起效，药物吸收稳定，无明显的血药峰值出现，每日注射一次药效能够维持24小时以上，可以很好地模拟生理基础胰岛素的分泌，并且低血糖（特别是夜间低血糖）的发生率明显低于中效胰岛素及长效动物胰岛素。
  • 预混胰岛素，可同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素的双时相胰岛素制剂。预混胰岛素的中效成分与人NPH胰岛素类似，具有较长的吸收作用时间。预混人胰岛素中的短效胰岛素由于起效较慢，因此必须在进餐前约30分钟皮下注射，以使短效胰岛素的峰值与餐后血糖高峰相吻合；预混胰岛素类似物比预混人胰岛素起效更快，因此可更好降低餐后血糖水平。荟萃分析发现预混胰岛素类似物的夜间低血糖和重度低血糖风险低于预混人胰岛素。最常用的是含30%短（速）效和70%中效成分的制剂，市场上还有一系列的预混胰岛素制剂供选用（例如预混胰岛素25/75、50/50）。

医学用途

适应证

  • 1型糖尿病因胰岛素绝对缺乏，须长期应用胰岛素维持生命。
  • 某些继发性糖尿病，如坏死性胰腺炎后、全胰腺切除术后。
  • 2型糖尿病在下列情况下应考虑胰岛素治疗：①在诊断糖尿病时有重度高血糖，代谢紊乱表现明显。②经严格饮食控制、各种口服药充分治疗（包括联合用药），未能有效控制高血糖，或在某一时期虽然有效，但随着时间推移，口服药疗效逐渐减弱或消失。③因各种原因无法长期口服药物治疗（过敏反应、严重不良反应等）。

用法用量

  • 皮下注射：一般一日3次，于餐前15~30分钟注射，主要控制餐后高血糖。根据病情、血糖及尿糖水平，由小剂量开始，视血糖变化每3~4天调节剂量一次，达到满意控制后维持治疗。1型糖尿病患者通常每日胰岛素需要量为按体重0.5U~10U，根据血糖检测结果调整。2型糖尿病患者每日需要总量变化较大，在无急性并发症情况下，敏感者每日仅需5~10U，一般约为20U；肥胖、对胰岛素敏感性较差者需要量可明显增加。在急性并发症（感染、创伤、手术等）情况下，对1型及2型糖尿病患者，应每4~6小时注射一次，总之，胰岛素剂量根据病情变化及血糖检测结果进行调整。皮下注射青春期前儿童一日0.7~1.01U/kg，症状得到部分缓解期间可使用更低剂量。
  • 静脉注射：主要用于抢救糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗性昏迷的患者，成人剂量可按每小时4~6U。多采用持续静脉滴注，可根据病情加用首次负荷量（又称“点火剂量”），静脉注射普通胰岛素10~20U，然后按上述速率将胰岛素加在液体中静脉输注。当血糖下降至13.9mmol/L（250mg/100ml）左右时，改为皮下注射，逐渐恢复平时的胰岛素治疗方案。此外，若患者不能进食或因治疗需要静脉输注葡萄糖液体时，应同时补充适量胰岛素。

制剂与规格

胰岛素注射液：10ml：400U。

药理机制

胰岛素经皮下注射或静脉注射进入血液循环，到达相应的骨骼肌细胞、脂肪组织细胞之后，会与细胞上的胰岛素受体相结合，被酪氨酸肌酶活化，受体也会被磷酸化，激活葡萄糖转运蛋白，血液中的葡萄糖就会进入到细胞内，使血液中葡萄糖浓度降低，血糖水平降低。除此之外，在肝内胰岛素可以抑制肝糖原分解，来起到降血糖的作用，还可以抑制脂肪分解和蛋白质水解，同时增强蛋白质的合成也可以有效控制血糖。另外，胰岛素还可以抑制肝糖原分解、促进糖原合成，抑制肝葡萄糖输出；促进蛋白质和脂肪合成，总的效应是降低血糖，并有抑制酮体生成作用。此外，与生长激素有协同作用，促进生长，促进钾向细胞内转移，并有水、钠潴留作用。

药代动力学

由于胰岛素容易被胃肠道消化酶破坏，所以不能口服给药，只能注射给药。胰岛素注射进入人体后主要在肝肾中代谢，少量由尿液排出到体外。
  • 皮下注射胰岛素，吸收迅速，起效时间为0.5~1小时，达峰时间为2~4小时，药效持续时间能为5~7小时，剂量越大，维持作用时间越长，半衰期为2小时。
  • 静脉注射后，吸收更加迅速，起效时间为10~30分钟，达峰时间为15~30分钟，药效持续时间为0.5~1小时，半衰期为5~10分钟。

风险与禁忌

不良反应

  • 低血糖反应：如果注射胰岛素的剂量高于患者对胰岛素的需求量，就可能会引起低血糖反应。低血糖是胰岛素治疗最常见的不良反应。
  • 水肿：一些患者在胰岛素治疗初期可因钠潴留作用而发生轻度水肿，可自行缓解而无需停药。
  • 视物模糊：糖尿病患者血糖升高会引起全身小血管的改变，眼部小血管也会出现变化，注射胰岛素后血糖控制明显改变时，晶体肿胀及折射系数暂时性改变，眼屈光失调，常于数周内自然恢复。
  • 胰岛素抵抗：人体多次接受胰岛素注射液约1个月后，其血循环中可出现抗胰岛素抗体。如果单日剂量超过200单位以上就会出现胰岛素抵抗，主要表现为机体对胰岛素的敏感性降低。
  • 内分泌系统：低血钾症，长期使用胰岛素会增加Na+-K+-ATP酶的活性促进钾转移到骨骼细胞和肝细胞之中，使细胞外液钾离子降低，造成低钾血症的形成。
  • 免疫系统：全身性皮肤反应、支气管痉挛、低血压、休克、血管神经性水肿，甚至威胁到生命。
  • 代谢及营养异常：如果没有控制胰岛素剂量或每日胰岛素超出使用次数会出现低血糖或严重低血糖症状，严重者甚至会导致神经系统损害，具体表现有出汗、心悸、乏力，严重者出现意识障碍，共济失调、心动过速甚至昏迷。
  • 脂肪营养不良：注射部位可能会因长期注射，发生脂肪营养不良和局部皮肤淀粉样变性，从而导致脂肪萎缩、脂肪增生，延缓局部胰岛素吸收。注射时可以选择经常轮换注射部位可能有助于减少或预防该不良反应。
  • 全身及注射部位异常：注射部位红肿、疼痛、瘙痒、荨麻疹、肿胀或炎症。
  • 体重增加：开始注射胰岛素时，通常体重会增加，不过增加的程度因人而异，胰岛素治疗后体重增加的原因是：高血糖未治疗时，过多的葡萄糖会从尿液排出，机体通过分解脂肪及蛋白质提供能量使体重下降，而胰岛素控制高血糖后，过多的葡萄糖不会从尿中丢失，而是转变成糖原或脂肪贮存在体内，所以会引起体重的增加。

药物过量

糖尿病患者，如果大剂量或没有按要求进食，可能会导致血糖过低甚至出现低血糖昏迷，如出现这种情况可以皮下或静脉注射胰高血糖素，口服葡萄糖或含糖较高的食物，注射胰高血糖素无效者，需静脉注射葡萄糖。

药物相互作用

  • 与能升高血糖的化合物合用需调整胰岛素的剂量，如糖皮质类固醇、促肾上腺皮质激素、胰高血糖素、雌激素、口服避孕药、肾上腺素、噻嗪类利尿药、苯妥英钠等。
  • 口服降糖药与胰岛素合用时会使血糖水平降低较多，产生协同作用，容易引起低血糖，如单胺氧化酶抑制药也可增强胰岛素的降血糖作用。
  • 胰岛素进入人体后有30%会与血浆蛋白结合，抗凝血药、水杨酸类药物、磺胺类药、抗肿瘤药甲氨蝶呤等会与胰岛素竞争和血浆蛋白结合，使血液中游离的胰岛素增多，除此之外，非甾体抗炎药还会增强胰岛素的降血糖作用。
  • β受体阻断剂会抑制肾上腺素升高血糖，与胰岛素合用会增加低血糖的风险，可引起严重、持久的低血糖。
  • 中等量或大量酒精会增强胰岛素的降糖作用，可能会引起持续、严重的低血糖症状，在空腹或肝糖原贮备较少的情况下更易发生。
  • 氯喹、奎尼丁等药物会延缓胰岛素在体内的代谢，这些药与胰岛素合用增强其降糖作用，最终出现低血糖。
  • 钙通道阻滞剂、可乐定、二氯嗪、肝素、尼古丁、吗啡等药物能改变糖代谢途径，使血糖水平升高，与胰岛素合用会降低其降糖效果。
  • 奥曲肽可以使胃肠道蠕动减慢，食物吸收延迟，与胰岛素合用可能会出现低血糖。
  • 钙通道阻滞药、可乐定、达那唑、生长激素、肝素、H2受体拮抗药、大麻、吗啡、尼古丁、磺吡酮等可影响糖代谢，使血糖升高，如合用这些药物，胰岛素需要量可能适当加大。
  • 血管紧张素转化酶抑制剂、溴隐亭、氯贝特、酮康唑、锂制剂、甲苯咪唑、茶碱等可通过不同方式直接或间接影响而降低血糖，若与这些药物合用，胰岛素宜适当减量。
  • 吸烟会释放儿茶酚胺，会抑制胰岛素的降糖作用。

特殊人群用药

  • 妊娠期妇女，尤其妊娠中、后期，对胰岛素需要量增加；分娩后，由于拮抗胰岛素的胎盘激素消失，产妇对胰岛素的需要量减少。妊娠期糖尿病患者分娩后，其体内葡萄糖稳定性也发生变化，某些个体血糖可恢复正常，因此，应于分娩6周后复查，按标准重新分类。
  • 儿童在使用胰岛素时很容易产生低血糖，血糖水平波动较大，所以在使用时需在医生的指导下调整剂量，逐步增加或减少。
  • 老年人在使用胰岛素时也易发生低血糖，且频繁、严重低血糖易造成不可逆性脑损害，应特别注意饮食、体力活动与胰岛素用量的配合。

注意事项

  • 糖尿病是慢性病，需长期治疗。长期的随访中应注意监测一些项目，一方面是为了血糖控制及达标，定期在各时点测血糖（如三餐前、餐后及睡前）和测定血糖化血红蛋白，帮助制定适当的胰岛素治疗方案（单独或联合，剂量调整等）；另一方面是为了尽早发现各种慢性并发症、伴发病或相关疾病，以便采取相应的对策。例如每次访视应包括体重、体重指数、血压、尼龙丝试验、足背动脉搏动等；有些则视病情定期检测，例如视力、眼底检查，血脂谱、肝肾功能、尿常规、尿白蛋白排泄率、心电图、神经传导速度等，以便早期发现微血管病变，大血管病变或神经病变等。
  • 不同患者或同一患者的不同病期，其胰岛素敏感性不同，即使血糖值相近，其胰岛素需要量也不同。治疗中应注意个体化，按病情需要检测血糖，随时调整胰岛素用量。下列情况供参考：不同年龄时胰岛素敏感性也不一致，青春期前的儿童对胰岛素敏感性高，易发生低血糖，宜适当减少胰岛素剂量；当进入青春期，其需要量稍增，在青春期后又降低。
  • 下列情况其胰岛素需要量可能会增加：①高热。②甲状腺功能亢进症。③肢端肥大症。④库欣综合征。⑤糖尿病酮症酸中毒。⑥严重感染、外伤、大手术。⑦较大的应激情况，如急性心肌梗死、脑卒中。⑧同时应用拮抗胰岛素的药物。
  • 下列情况其胰岛素需要量可能会减少：①严重肝功能受损。②在肾功能受损时，由于胰岛素在肾脏的代谢和排泄减少，其需要量可减少。但在尿毒症时，由于出现胰岛素抵抗，其需要量也随之变化，应密切监测血糖，调整用量。③腺垂体功能减退症、肾上腺皮质功能减退症、甲状腺功能减退症。④其他，如腹泻、胃瘫、肠梗阻，呕吐及其他引起食物吸收延迟的因素等，胰岛素应酌情减量。

耐药性

人体多次接受胰岛素注射液约1个月后，其血循环中可出现抗胰岛素抗体。如果单日剂量超过200单位以上就会出现胰岛素抵抗，主要表现为机体对胰岛素的敏感性降低，出现耐药性。

历史

  • 1921年，Banting（班廷）等人发现了胰岛素，结束了糖尿病无药可治的局面，拉开了现代糖尿病药物治疗的序幕，但是胰岛素纯度较低，不良反应较多，作用持续时间比较短，而且性质不稳定。
  • 1922年12月，Lilly（礼来）公司的Walden（瓦尔登）发明了等电点沉淀法，使得胰岛素制备的纯度大大提升，稳定性提高10~100倍。
  • 1935年，多伦多大学的Connaught（康诺特）实验室的Scott（斯科特）和Fisher（费希尔）发现了在胰岛素溶液中加入微量锌可以使胰岛素的降糖效果减弱，但是降糖作用持续时间延长。
  • 1936年，丹麦人Hagedron（哈德贡）等人发现在胰岛素制剂中加入鱼精蛋白可以延长作用时间，于是出现了鱼精蛋白胰岛素。该胰岛素为第一个中效胰岛素。
  • 1936年，Scott和Fisher发现，加入鱼精蛋白后的胰岛素再加入锌可进一步延长胰岛素的作用时间，最终制成了鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）。该胰岛素为第一个长效胰岛素。该胰岛素也成为了20世纪50年代使用最广泛的基础胰岛素。
  • 1946年中性鱼精蛋白（NPH）胰岛素问世，于1950年上市，为中效胰岛素，比较稳定。并逐渐取代PZI成为最常用的基础胰岛素。
  • 1946年，诺德公司的预混精蛋白胰岛素系列产品被开发出来，并在1950年美国获批上市。
  • 20世纪50年代，不含鱼精蛋白的慢胰岛素和超慢胰岛素问世，慢胰岛素为中效胰岛素，超慢胰岛素为长效胰岛素，这两种胰岛素广泛应用于临床，但是目前仅用于兽医领域。
  • 1966年7月15日，世界顶级期刊《Science》上发表了一篇小短文：《红色中国的全人工合成胰岛素》，记载了中国首次人工合成结晶牛胰岛素的事情。
  • 20世纪80年代后，NPH逐渐可以与短效的正规胰岛素混合，形成不同比例的预混胰岛素，但是这种胰岛素依旧不够理想，于是德谷胰岛素问世，优于预混胰岛素。
  • 1975年，化学合成的人胰岛素成功用于临床，但是其成本过高难以广泛应用。
  • 1982年，礼来公司的重组人胰岛素Humulin上市，但是仍有缺点。
  • 20世纪80年代后期，人们开始用基因工程技术改造胰岛素，开发快速作用以及作用时间持续很长的胰岛素类似物。
  • 1996年，赖脯胰岛素在欧洲和美国上市，这种胰岛素是一种速效胰岛素类似物。
  • 2000年，速效门冬胰岛素上市，第一个长效胰岛素类似物——甘精胰岛素上市。
  • 2004年，地特胰岛素在欧盟上市。
  • 2016年，超长效的德谷胰岛素在美国上市。

诺贝尔奖

20世纪50年代中期，弗雷德里克·桑格终于发现了胰岛素的结构，它是由51个氨基酸组成的一种蛋白质分子，由于这一发现，他于1958年获得了诺贝尔奖。

使用情况

1921年，Banting等人发现了胰岛素，结束了糖尿病无药可治的局面，拉开了现代糖尿病药物治疗的序幕，但是胰岛素纯度较低，不良反应较多，作用持续时间比较短，而且性质不稳定，后来Lilly公司的Walden发明了等电点沉淀法，使得胰岛素制备的纯度大大提升，稳定性提高10~100倍。正规胰岛素注射液多用于临床，用来治疗1型、2型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒等。根据2019年IDF（国际糖尿病联盟）发布的第九版全球糖尿病地图显示，中国仅有2%左右的病人使用胰岛素类药物控制血糖，随着科技的进步，糖尿病领域出现了更多创新治疗手段，如SGLT-2抑制剂，GLP-1受体激动剂等药物，根据不同患者的身体条件提供个性化的治疗方案。但是时至今日，胰岛素仍是糖尿病治疗的基石。

化学信息

胰岛素
胰岛素为白色或类白色的结晶性粉末：在水和乙醇中几乎不溶，在无机酸或氢氧化钠溶液中易溶。分子式为C256H381N65O76S6，分子量为5778，每一单位相当于胰岛素0.0345mg。该物质由51个氨基酸残基组成，是一种蛋白质。胰岛素可以从检疫合格的猪或牛的冰冻胰脏中提取，为动物来源。

专利

  • 1923年3月，诺德实验室从牛胰腺中首次提取到少量胰岛素，很快制成了斯堪的纳维亚半岛的首支胰岛素产品。Leo制药作为出资人，要求首款产品要体现Leo的价值。所以诺德实验室给第一款胰岛素起了颇为时髦的名字：Leo胰岛素。
  • 1924年春天，佩德森兄弟成功地生产了一种稳定的液体胰岛素产品，他们称之为Novo胰岛素。同时，拉尔德·佩德森还设计了一种特殊的注射器，能确保患者可以舒适地给自己注射正确剂量的胰岛素。
  • 1936年，诺德的科学家发现，通过在胰岛素中加入一种叫鱼精蛋白的蛋白质，可以延长胰岛素的作用。不过，这款新产品在临床上有个致命缺陷：是患者在使用前必须添加一种中和液。同一时期，诺和公司也在开发长效产品：含锌精蛋白胰岛素。比诺德公司更高明的是，诺和公司直接把中和液体加入产品之内，患者只需摇晃一下便可注射使用，产品在1938年推向市场，大获好评。
  • 1974年，诺和公司从猪身上提取出一种高纯度的动物胰岛素，并将该产品推向市场。这是世界上第一种与人类胰岛素相同的制剂。
  • 诺和公司分别在1984年和1987年成功研发出首支人胰岛素以及重组人胰岛素。
  • 1973年，诺德公司推出第一支生长激素Nanormon。
  • 2000年4月，赛诺菲的甘精胰岛素在美国获批。这是当时三代胰岛素中唯一的长效产品，很快成为重磅炸弹，瓜分市场份额。