人工肝（中型肝炎、肝衰竭最重要和最常用的治疗方法之一）
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更新时间：2023-05-19
人工肝
中型肝炎、肝衰竭最重要和最常用的治疗方法之一
各种原因所致的重型肝炎及肝脏功能衰竭临床上十分常见，一般治疗效果差，临床死亡率一直居高不下，成为危及肝病患者生命的主要原因。中国国内肝脏移植病例数近3年几乎以倍数增长，但因为价格昂贵、供肝短缺、文化观念及技术因素的限制，还远未普及。人工肝就是在此背景下逐步形成的一套以血液净化为基础的实用性很强的治疗方法，目前在国内外迅速发展和普及，已经成为中型肝炎、肝衰竭及其它一些疾病最重要和最常用的治疗方法之一。
基本信息
| 中文名 | 人工肝 |
| 外文名 | Artificial extracorporeal liver support |
| 全称 | 人工肝脏 |
| 开始研究 | 20世纪50年代 |
分类
人工肝脏是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病的方法。人工肝与一般内科药物治疗的主要区别在于，前者主要通过“功能替代”治病，后者主要通过“功能加强”治病。由于人工肝以体外支持和功能替代为主，故又称人工肝支持系统（artificialliversupportsystem，alss）。目前根据其组成和性质主要可分为三类：
1、非生物型，又称物理型，主要通过物理或机械的方法进行治疗，包括血浆置换（plasmaexchange,pe）、血浆
人工肝
3、混合型，由生物与非生物型结合组成的具有两者功能的人工肝支持系统。也有人认为，象血浆置换等方法，在去除有害物质的同时，补充了凝血因子等生物活性成分，可单独归为一类，即中间型或过渡型人工肝，但三型分类法可能更简明和被普遍认可。
用途
人工肝的用途归纳起来主要有以下几个方面：
人工肝
2、为肝移植创造条件，是重型肝炎肝移植的桥梁；协助治疗肝移植后的最初无功能状态；
3、作为辅助措施有助于行肝极量切除术，或作为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。
传统方法
人工肝
血液灌流的确切含义是血液吸附，即溶解在血液的物质被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物。血液灌流技术的缺点是不能有效的吸附一些小分子毒物，活性炭对与部分白蛋白结合的毒素吸附能力较差。因为使用非特异性的吸附剂，因此，除了毒性物质被清除外，也清除一些肝细胞生长因子和激素，如果吸附剂的生物相容性差，还可以激活补体系统引起系统炎性反应。血液滤过是将患者的血液引入具有良好通透性并与肾小球滤过面积相当的半透膜滤器中，模拟人体正常肾小球滤过原理，以对流的方式滤过清除血液中的水分和溶质，并以补充置换液的方法模拟肾小管的重吸收功能。血液滤过原先用于肾脏替代治疗，但由于其能清除多余的水分、中分子物质、一些炎性介质及细胞因子，而肝衰竭时常有水钠潴留、电解质酸碱平衡紊乱、肝肾综合症、肝性脑病、感染等多种并发症，因而血液滤过被越来越多的用于肝衰竭的治疗。
常用的灌流器有两种：一类是活性炭，一类是合成树脂。活性炭主要由椰子壳为原料制成，其他还有石油，木材，聚乙烯醇，骨骼，糖类等。活性炭与血液直接接触会引起血液有形成分如红细胞，白细胞及血小板的破坏，同时有炭微粒脱落引起的脏器血管微栓塞的危险。1970年加拿大学者张明瑞应用白蛋白火棉胶半透膜包裹活性炭制成的微胶囊进行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭颗粒脱落。活性炭能有效吸附分子量为5000道尔顿以内的中小分子水溶性物质，如硫醇，r-氨基丁酸和游离脂肪酸，但不能有效的吸附血氨，对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。吸附树脂是网状结构的高分子聚合物，包括中性，阴阳离子交换树脂。临床上应用较多的是吸附树脂，其吸附能力略逊于活性炭，但对各种亲脂性及带有疏水基团的物质如胆汁酸，胆红素，游离脂肪酸及酰胺等吸附率较大。吸附树脂对内毒素和细胞因子有较好清除的作用，其有选择性的内毒素结合作用，可使患者的中毒症状显著改善。
目前，血液灌流作为人工肝的方法之一主要用于重型肝炎肝昏迷，重型肝炎伴有败血症，胆汁瘀积及瘙痒等.血液灌流技术的缺点是不能有效的吸附小分子毒物，活性炭对与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。由于使用非特异性的吸附剂，所以除了毒性物质被清除外，也清除一些肝细胞生长因子和激素.如果吸附剂的生物相容性差，还可能激活补体系统而引起系统炎性反应。
血浆置换
血浆置换为一种常用的人工肝技术。经典的方法是将患者的血液抽出来，分离血浆和细胞成分，弃去血浆，而把细胞成分以及所补充白蛋白，血浆及平衡液等回输体内，以达到清除致病介质的治疗目的。现代技术不但可以分离全血浆，尚可分离出某一类或某一种血浆成分从而能够选择性或特异性地清除致病介质，进一步提高了疗效，减少并发症。早期常用的血浆分离方法是封闭的离心式血浆分离器，20世纪70年代末出现了膜式血浆分离装置，全血通过膜直接滤出血浆，使血浆置换在技术上更加简化和实用。目前多采用膜式分离法进行治疗，膜式血浆分离器是用高分子聚合物制成的空心纤维型或平板型滤器，该孔可准许血浆滤过，但能阻挡所有的细胞成分。
血浆置换的缺点
是潜在的感染（目前检测手段未能发现的致病原，HⅣ等），过敏，枸橼酸盐中毒等。血浆置换治疗后，血中降低的致病介质的浓度还可以重新升高，其原因有两个：一是由于病因并未去除，机体将不断地生成该介质，并且还可能因其浓度偏低而刺激机体生成加速；二是致病介质在体液中可能重新分布。血浆置换是目前较为成熟的肝脏替代疗法。尽管各种生物型和非生物型人工肝技术快速发展，但血浆置换仍是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治疗方法.对大多数疾病而言，该疗法并不影响基本病理过程,仍不属于病因性治疗，因此在进行治疗的同时，针对病因的处理不能忽视.
随着人们对急性肾功能衰竭的病理生理及发病机制研究的不断深入和血液净化技术的逐步革新，研究者发现传统的间歇性血液透析技术有其不可避免的缺陷。它在迅速清除溶质水分的过程中会引起血液动力学不稳定，并可能加重肾损害。延长急性肾功能衰竭恢复的时间。1977年Kramer等率先提出连续性动静脉血液滤过概念，很大程度上克服了间歇性血液透析的缺点，从而标志一个新的血液净化技术———连续性肾替代治疗的诞生.
研究现状
近年来，此项技术在国内外得到蓬勃发展，临床应用范围日益扩大，已经从最初的提高危重急性肾功能衰竭的疗效，扩展到各种临床上常见危重病例的急救治疗，如急性肝衰竭，肝肾综合征，全身炎性反应综合征，多器官功能障碍综合征等都有成功应用的报道。临床治疗重症患者，尤其是血液动力学不稳定和严重高分解代谢的患者，通常首选此项治疗。它可控制水、电解质和酸碱平衡，维持内稳态，并保证输入大量液体的需要，以摄入足量的蛋白质和热能。
但随着此项技术应用范围的扩大，有人对其"血液净化"能力提出了质疑：首先关于TNF清除效果尚待进一步研究，因为具有活性的TNF多以三聚体的形式存在，而单体则多与分子量为27～33KD的可溶性受体结合，大于膜的截留量，限制了TNF的清除。其次，由于细胞因子间的相互作用，电荷，膜亲水和疏水位点的影响，以及与蛋白质相结合的特性和细胞受体的作用，尤其是细胞因子通过滤膜的对流和吸附转运过程千变万化，影响了高通透性滤器对细胞因子的清除能力，难以达到临床满意的清除疗效。
分子吸附再循环系统
近来用于临床的分子吸附再循环系统（MARS），由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。分子吸附再循环系统包括三个循环：血液循环、白蛋白循环和透析循环.
MARS的优点在于中间蛋白，血浆不与活性炭及阴离子树脂接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失肝细胞生长因子及其他营养成分，具有血液动力学的稳定，持续去除中小分子毒素及纠正电解质紊乱的优点。MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性脑病的脑功能，改善血液动力学及肝脏的合成功能，对于肝肾综合征有较好的治疗效果。
生物型或组合生物型人工肝
这是将同种或异种动物的器官，组织和细胞等与特殊材料和装置结合，构成的人工肝支持系统。
非生物型方法
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2、双重滤过血浆净化（dfpp）双重滤过血浆净化（doublefiltrationplasmapheresis，dfpp）的原理是借助血浆交换机等动力驱动，患者血液被引出体外，在持续抗凝下，全血不断流经一级血浆分离器而分出血浆，后者再经过分子截留量在30nm左右的二级血浆分离器分离出病毒。滤过病毒后的血浆与患者血液细胞成分混合并返回体内。hcv属于有包膜的正链rna病毒，病毒颗粒大小为30-80nm。丙型肝炎抗病毒治疗最常用的药物是干扰素（interferon），且干扰素的疗效与治疗开始前血液病毒载量有关，病毒载量与疗效负相关。因此，如何在抗病毒药物应用之前即快速降低血清病毒载量，可能是提高干扰素效果的方法。有作者等进行了感染hcv黑猩猩的dfpp治疗，进行了两个循环的血浆量处理，实施过程安全，实施后hcv-rna数量减少了35%，提示血液净化技术在肝病的应用具有更广阔的前景。
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生物透析吸附治疗系统（biologic-dt）将活性炭、树脂和透析的方法结合起来，由专门配置的透析吸附液及其循环管路构成。透析液内除含有水、血液中主要电解质外，尚有精制粉末炭、葡萄糖等成分，有时还依据病情添加阳
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研究历史
早期的生物型人工肝装置因疗效不肯定，副反应大及操作复杂等被逐渐放弃。
20世纪80年代后期，生物型人工肝一般专指人工培养的肝细胞为基础构件的体外生物反应系统。它不仅具有肝脏的特异性解毒功能，而且具有更高的效能，如参与能量代谢，具有生物合成转化功能，分泌促肝细胞生长活性物质等。因为肝衰竭患者血浆中毒性物质对体外的肝细胞有损害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血浆置换去除患者血浆中的部分毒性物质，再与反应器中的肝细胞进行物质交换。这种把非生物型与生物型人工肝结合的装置即所谓组合型生物人工肝。动物和初步临床研究提示，这类人工肝装置对暴发性肝衰竭有一定疗效。
国内现状
人工肝样机
目前，国内已有生物型人工肝支持仪获国家药品监督管理局批准，可用于临床的治疗。该仪器由生物培养装置和混合血浆池构成，形成血浆分离、血浆吸附、血浆置换等功能的混合型人工肝支持系统，具有自动化程度高，操作简单，安全可靠的特点。其治疗重型肝炎的临床结果显示，显效率为36.7%，有效率为46.7%，总有效率为83.3%。国外的生物型人工肝治疗仪除个别由人C3A细胞（人肝脏成纤维细胞癌等）组成外，其余多以猪肝细胞为生物部分。目前这些生物人工肝正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，尚未获得FDA批准。
缺点
一是使用体外培养的异种/异源肝细胞以及肿瘤细胞可能引起的异体排斥反应，并可能有潜在的人畜共患疾病及致癌的危险。二是体外培养细胞替代自然肝脏的能力有限，而且受肝细胞培养技术，大规模生产，保存和运输的生物材料限制，使生物人工肝的临床推广受到一定限制。
参考资料
[1]
人工肝 · 北京大学第三医院[引用日期2021-11-22]
