DNA复制（DNA双链进行的复制过程）
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更新时间：2023-05-19
DNA复制
DNA双链进行的复制过程
基本信息
| 中文名 | DNA复制 |
| 拉丁学名 | replication |
| 外文名 | DNA replication |
| 途径 | 半保留复制 |
| 简写 | DNA |
| 作用 | 生物遗传的基础 |
| 载体 | 所有DNA为遗传物质的生物体 |
| 过程 | 引发、延伸、终止 |
收起
定义
DNA复制
DNA复制主要包括引发、延伸、终止三个阶段。
简介
DNA复制是生物遗传的基础，是所有生物体中最基本的过程。而这一过程是半保留复制，是以最开始的双链分子中的一条作为模板进行DNA复制，产生两个完全一致的DNA分子。细胞水平的校正和纠错机制能确保非常精确地复制DNA的拷贝。DNA复制发生在基因组的特定位置也就是起始点，DNA分子在起始点形成复制叉开始复制。
DNA复制从起始序列开始单向或双向进行。合成DNA双螺旋的两条链是反向平行排列的，其中一条链的起始端与另一条链的末尾端平行排列在一起，每一个复制叉只有一条链是按照从尾到头的正确方向指导新链从头到尾方向合成。根据这条指导链，DNA复制持续向前合成复制叉。
DNA复制不能沿滞后链进行，也就是说，从头到尾的DNA链，直到已经复制了足够长度的DNA分子，否则DNA复制不会继续沿着模本链进行复制，DNA复制于是从新合成复制叉处分开。在复制过程中必须暂停并等待更多的亲本DNA链片段，而此时整个长度只是沿着开始到结束方向前进了一小段距离。
复制体
起源
DNA的复制是对那些坚持达尔文主义世界观的的人们的一项基本挑战。作为生物信息被复制并传递给后代的过程，这是一个对于细胞的自我复制过程必要的机制。细胞的自我复制对于任何选择性的过程中都是必要的，比如自然选择。因此，试图用自然选择来解释这个机制巨大的复杂性需要人们先要假设他们想解释的东西的客观存在。由于其极为复杂的性质，大多数生化学者先前认为该系统产生，是在最后一个共同祖先的起源之前。此外，许多生化学家长久以来一直把在所有生命中观察到的DNA复制的功能性的相似当作DNA复制的单一的起源。不过在1999年，美国国家卫生研究院的研究人员证明，参与细菌和古细菌或真核细胞（生命进化之树的两个主干）的DNA复制的核心酶其实并没有一个共同的进化起源。因此，它看起来好像细菌和古细菌独自产生了两个相同的DNA复制系统 — 在这两个进化的谱系据信分化自最后的共同祖先之后。
复制引发
复制的引发（Priming)阶段包括DNA复制起点双链被DNA解旋酶解开，通过转录激活步骤合成RNA分子；RNA引物的
DNA复制
为什么需要有RNA引物来引发DNA复制呢？这可能尽量减少DNA复制起始处的突变有关。DNA复制开始处的几个核苷酸最容易出现差错，因此，用RNA引物即使出现差错最后也要被DNA聚合酶Ⅰ切除，提高了DNA复制的准确性。RNA引物形成后，由DNA聚合酶Ⅲ催化将第一个脱氧核苷酸按碱基互补原则加在RNA引物3'-OH端而进入DNA链的延伸阶段。
过程
DNA双螺旋的解旋
DNA在复制的时候，在DNA解旋酶的作用下，双链首先解开，形成了复制叉，而复制叉的形成则是由多种蛋白质和酶参与的较复杂的复制过程
（1）单链DNA结合蛋白（single—stranded DNA binding protein,ssbDNA蛋白）
ssbDNA蛋白是较牢固结合在单链DNA上的蛋白质。原核生物ssbDNA蛋白和DNA结合时表现出协同效应：如果第一个ssbDNA蛋白结合到DNA上去能力为1，第二个的结合能力可高达103；真核生物细胞里的ssbDNA蛋白与单链DNA结合时则不表现上述效应。ssbDNA蛋白作用是保证解旋酶解开的单链在复制完成前能保持单链结构，以四聚体的形式存在于复制叉处，等待单链复制后才脱下来，重新循环。因此，ssbDNA蛋白仅保持单链的存在，是不起解旋作用。
（2）DNA解链酶（DNA helicase）
DNA解链酶可以通过水解ATP获得能量以解开双链DNA。这一种解链酶分解ATP的活性依赖于单链DNA的存在。若双链DNA中有单链末端或切口，则DNA解链酶能首先结合在这一部分，然后逐步向双链的方向移动。复制时，大部分DNA解旋酶沿滞后模板的5’—〉3’方向并随着复制叉的前进而移动，只有个别解旋酶（Rep蛋白）是沿着3’—〉5’方向移动。因而推测Rep蛋白和特定DNA解链酶是分别在DNA的两条母链上协同作用以解开双链DNA。
（3）DNA解链过程
DNA在复制前不仅为双螺旋而且处于超螺旋状态，而超螺旋状态的存在为解链前的必须结构状态，参与解链的除解链酶外有一些特定蛋白质，比如大肠杆菌中的Dna蛋白等。一旦DNA局部双链被解开，就必须有ssbDNA蛋白以稳定解开单链，保证此局部不会恢复为双链。两条单链DNA复制的引发过程是有所差异，可是不论是前导链还是后随链，都需要一段RNA引物用于开始子链DNA合成。因此前导链和后随链的差别在于前者从复制起始点开始按5’—3’持续的合成下去、不形成冈崎片段、后者则随着复制叉的出现、不断合成长约2—3kb的冈崎片段。
冈崎片段与半不连续复制
因为DNA的两条链是反向平行的，所以在复制叉附近解开的DNA链，一条为5’—〉3’方向，另一条为3’—〉5’方向，两个模板极性是不同。所有已知DNA聚合酶合成方向均为5’—〉3’方向，不为3’—〉5’方向，所以无法解释DNA的两条链同时进行复制的问题。解释DNA两条链各自模板合成子链等速复制现象，日本的学者冈崎（Okazaki）等人提出了DNA的半不连续复制（semidiscontinuous replication）模型。在1968年，冈崎用3H脱氧胸苷短时间标记大肠杆菌，提取DNA，变性之后用超离心方法得到了许多3H标记的，被后人称作为冈崎片段的DNA。延长标记时间之后，冈崎片段可转变为成熟的DNA链，所以这些片段必然是复制过程中的中间产物。另一个实验也证明DNA复制过程里首先合成较小的片段，即用DNA连接酶温度敏感突变株进行的试验，在连接酶不起作用的温度中，便产生大量小DNA片段积累，表明DNA复制过程里至少有一条链首先合成较短的片段，之后再由连接酶链成大分子DNA。一般说，原核生物的冈崎片段比真核生物长。深入研究还可证明，前导链的连续复制与滞后链的不连续复制在生物界具有普遍性，故称为DNA双螺旋的半不连续复制。
端粒和端粒酶
在1941年，美籍印度人麦克林托克（Mc Clintock）就提出端粒（telomere)的假说，指出染色体末端必然存在一种特殊结构——端粒。已知染色体端粒的作用至少有2：a.保护染色体末端免受损伤，使染色体保持稳定；b. 与核纤层相连，使染色体得以定位。
弄清楚DNA复制过程之后，在20世纪70年代，科学家对DNA复制时新链5’端的RNA引物被切除之后，空缺为如何被填补的提出了质疑。如果不填补岂不是DNA每复制一次就短一点。后随链复制为例，RNA引物被切除后，冈崎片段之间是由DNA聚合酶I催化合成的DNA填补之，然后再由DNA连接酶将它们连接成了一条完整的链。可是DNA聚合酶I催化合成DNA时，需要自由3’—OH作为其引物，最后余下子链的5’则无法填补，于是染色体就短一点。
在正常体细胞里普遍存在着染色体酶复制一次端粒就短一次的现象。推测，可能一旦端粒缩短至某一阈限长度一下时，就会发出一个警报，指令细胞进入到衰老；或许为当细胞判断出它们的染色体已变得太短了，所以是分裂也就停止了，造成了正常体细胞寿命有一定界限。可是在癌细胞中染色体端粒却一直维持在一定长度上，这是为什么，这是因为DNA复制之后，将染色体末端短缺部分补上需要端粒酶，是一种含有RNA的酶，其既解决了模板，又解决引物的问题。在生殖细胞与85%癌细胞中都测出了端粒酶具有活性，可是在正常体细胞中却无活性，20世纪90年代中期Blackburn首次在原生动物中克隆出端粒酶基因。
端粒酶在癌细胞里具有活性，不仅使癌细胞可以不断分裂增生，且为癌变前的细胞或已经是癌性的细胞提供了时间，积累附加的突变，即等于增加了它们复制，侵入与最终转移的能力。同时人们也由此萌生开发以端粒为靶的药物，即通过抑制癌细胞里端粒酶活性而达到治疗癌症的目的。
链的延伸
DNA新生链的合成由DNA聚合酶Ⅲ所催化，然而，DNA必须由螺旋酶在复制叉处边移动边解开双链。这样就产生了一种拓扑学上的问题：由于DNA的解链，在DNA双链区势必产生正超螺旋，在环状DNA中更为明显，当达到一定程度后就会造成复制叉难再继续前进，从而终
DNA复制
在DNA复制叉处要能由两套DNA聚合酶Ⅲ在同一时间分别进行复制DNA前导链和滞后链。如果滞后链模板环绕DNA聚合酶Ⅲ全酶，并通过DNA聚合酶Ⅲ，然后再折向与未解链的双链DNA在同一方向上，则滞后链的合成可以和前导链的合成在同一方向上进行。
这样，当DNA聚合酶Ⅲ沿着滞后链模板移动时，由特异的引物酶催化合成的RNA引物即可以由DNA聚合酶Ⅲ所延伸。当合成的DNA链到达前一次合成的冈崎片段的位置时，滞后链模板及刚合成的冈崎片断便从DNA聚合酶Ⅲ上释放出来。这时，由于复制叉继续向前运动，便产生了又一段单链的滞后链模板，它重新环绕DNA聚合酶Ⅲ全酶，并通过DNA聚合酶Ⅲ开始合成新的滞后链冈崎片段。通过这样的机制，前导链的合成不会超过滞后链太多（最后只有一个冈崎片段的长度）。而且，这样引发体在DNA链上和DNA聚合酶Ⅲ以同一速度移动。
多种DNA聚合酶在DNA复制过程中扮演不同的角色。在大肠杆菌中，DNA Pol III是主要负责DNA复制的聚合酶。它在复制分支上组装成复制复合体，具有极高的持续性，在整个复制周期中保持完整。相反，DNA Pol I是负责用DNA替换RNA引物的酶。 DNA Pol I除了具有聚合酶活性外，还具有5'至3'外切核酸酶活性，并利用其外切核酸酶活性降解RNA引物。 Pol I在DNA复制中的主要功能是创建许多短DNA片段，而不是产生非常长的片段。在真核生物中，Pol α有助于启动复制，因为它与引物酶形成复合物。Pol ε和Pol δ负责前导链的合成。Pol δ还负责引物的去除，而Pol ε也参与复制期间DNA的修复
按上述DNA复制的机制，在复制叉附近，形成了以两套DNA聚合酶Ⅲ全酶分子、引发体和螺旋构成的类似核糖体大小的复合体，称为DNA复制体(replisome)。复制体在DNA前导链模板和滞后链模板上移动时便合成了连续的DNA前导链和由许多冈崎片段组成的滞后链。在DNA合成延伸过程中主要是DNA聚合酶Ⅲ的作用。当冈崎片段形成后，DNA聚合酶Ⅰ通过其5'→3'外切酶活性切除冈崎片段上的RNA引物，同时，利用后一个冈崎片段作为引物由5'→3'合成DNA。最后两个冈崎片段由DNA连接酶将其接起来，形成完整的DNA滞后链。
终止
DNA复制
才终止其DNA复制。但最近的实验表明，在DNA上也存在着复制终止位点，DNA复制将在复制终止位点处终止，并不一定等全部DNA合成完毕。但对复制终止位点的结构和功能了解甚少。在DNA复制终止阶段令人困惑的一个问题是，线性DNA分子两端是如何完成其复制的？已知DNA复制都要有RNA引物参与。当RNA引物被切除后，中间所遗留的间隙由DNA聚合Ⅰ所填充。但是，在线性分子的两端以5'→3'为模板的滞后链的合成，其末端的RNA引物被切除后是无法被DNA聚合酶所填充的。
在研究T7DNA复制时，这个问题部分地得到了解决。T7DNA两端的DNA序列区有160bp长的序列完全相同。而且，在T7DNA复制时，产生的子代DNA分子不是一个单位T7DNA长度，而是许多单位长度的T7DNA首尾连接在一起。T7DNA两个子代DNA分子都会有一个3'端单链尾巴，两个子代DNA的3'端尾巴以互补结合形成两个单位T7DNA的线性连接。然后由DNA聚合酶Ⅰ填充和DNA连接酶连接后，继续复制便形成四个单位长度的T7DNA分子。这样复制下去，便可形成多个单位长度的T7DNA分子。这样的T7DNA分子可以被特异的内切酶切开，用DNA聚合酶填充与亲代DNA完全一样的双链T7DNA分子。
DNA复制
真核生物在染色体的多个点开始DNA复制，因此复制叉在染色体的许多点处相遇并终止。由于真核生物具有线性染色体，DNA复制无法到达染色体的最末端。由于这个问题，在染色体末端的DNA在每个复制周期中都会丢失。端粒是接近末端的重复DNA区域，有助于防止基因丢失。端粒缩短是体细胞中的正常过程，它缩短了子DNA染色体的端粒。因此，在DNA丢失阻止进一步分裂之前，细胞只能分裂一定次数。在生殖细胞中，端粒酶延伸端粒区域的重复序列以防止降解。
DNA复制的终止发生在特定的基因位点，即复制终止位点。该位点的终止位点序列被与该序列结合的阻止DNA复制的蛋白质识别并结合，阻止了复制叉前进，复制终止。细菌物的DNA复制末端位点结合蛋白又称Ter蛋白。
因为细菌具有环状染色体，所以当两个复制叉在亲本染色体的另一端彼此相遇时复制终止发生。大肠杆菌通过使用终止序列来调节该过程，当该序列被Tus蛋白结合时，终止序列仅允许复制叉一个方向的通行。结果，复制叉总是在染色体的终止区域内相遇，导致复制终止
在环状DNA的复制的末端终止阶段则不存在上述问题。环状DNA复制到最后，由DNA拓扑异构酶Ⅱ切开双链DNA，将两个DNA分子分开成为两个完整的与亲代DNA分子一样的子代DNA。
DNA复制的特点
1．半保留复制：DNA在复制时，以亲代DNA的每一股作模板，合成完全相同的两个双链子代DNA，每个子代DNA中都含有一股亲代DNA链，这种现象称为DNA的半保留复制。DNA以半保留方式进行复制，是在1958年由M. Meselson 和 F. Stahl 所完成的实验所证明。
3．需要引物（primer)：DNA聚合酶必须以一段具有3'端自由羟基（3'-OH）的RNA作为引物，才能开始聚合子代DNA链。RNA引物的大小，在原核生物中通常为50～100个核苷酸，而在真核生物中约为10个核苷酸。
相关说明
DNA的复制是一个边解旋边复制的过程。复制开始时，DNA分子首先利用细胞提供的能量，在解旋酶的作用下，把两条螺旋的双链解开，这个过程叫解旋。然后，以解开的每一段母链为模板，以周围环境中的四种脱氧核苷酸为原料，按照碱基配对互补配对原则，在DNA聚合酶的作用下，各自合成与母链互补的一段子链。随着解旋过程的进行，新合成的子链也不断地延伸，同时，每条子链与其母链盘绕成双螺旋结构，从而各形成一个新的DNA分子。这样，复制结束后，一个DNA分子，通过细胞分裂分配到两个子细胞中去！
注：复制时遵循碱基互补配对原则，复制发生在细胞分裂的间期。
DNA是遗传信息的载体，故亲代DNA必须以自身分子为模板准确的复制成两个拷贝，并分配到两个子细胞中去，完成其遗传信息载体的使命。而DNA的双链结构对于维持这类遗传物质的稳定性和复制的准确性都是极为重要的。
（一）DNA的半保留复制
Waston和Click在提出DNA双螺旋结构模型时曾就DNA复制过程进行过研究，他们推测，DNA在复制过程中碱基间的氢键首先断裂，双螺旋解旋分开，每条链分别作模板合成新链，每个子代DNA的一条链来自亲代，另一条则是新合成的，故称之为半保留式复制（semiconservative replication)。
（二）DNA复制的起始，方向和速度
DNA在复制时，双链DNA解旋成两股分别进行。其复制过程的复制起点呈现叉子的形式，故称复制叉。以复制叉向前移动的方向为标准，一条模板链为3’—〉5’走向，在其上DNA能以5’—〉3’方向连续合成，称为前导链（leading strand)；另一条模板链为5’—〉3’走向，在其上DNA也是5’—〉3’方向合成，但与复制叉移动的方向正好相反，故随着复制叉的移动形成许多不连续的冈崎片段，最后在连成一条完整的DNA链，该链称为后随链（lagging strand)。实验证明DNA的复制是由一个固定的起始点开始的。一般把生物体的单个复制单位称为复制子。一个复制子只含一个复制起点。一般说，细菌，病毒即线粒体DNA分子均作为单个复制子完成其复制，真核生物基因组可以同时在多个复制起点上进行双向复制，即它们的基因组包括多个复制子。多方面的实验结果表明，大多数生物内DNA的复制都是从固定的起始点以双向等速方式进行的。复制叉以DNA分子上某一特定顺序为起始点，向两个方向等速生长前进。图8-3-6 DNA复制过程
DNA复制过程
（三）DNA复制过程
以原核生物DNA复制过程予以简要说明
1．DNA双螺旋的解旋
DNA在复制时，其双链首先解开，形成复制叉，而复制叉的形成则是由多种蛋白质及酶参与的较复杂的复制过程
ssbDNA蛋白是较牢固的结合在单链DNA上的蛋白质。原核生物ssbDNA蛋白与DNA结合时表现出协同效应：若第1个ssbDNA蛋白结合到DNA上去能力为1，第2个的结合能力可高达103；真核生物细胞中的ssbDNA蛋白与单链DNA结合时则不表现上述效应。ssbDNA蛋白的作用是保证解旋酶解开的单链在复制完成前能保持单链结构，它以四聚体的形式存在于复制叉处，待单链复制后才脱下来，重新循环。所以，ssbDNA蛋白只保持单链的存在，不起解旋作用。（2）DNA解链酶（DNA helicase） DNA解链酶能通过水解ATP获得能量以解开双链DNA。这种解链酶分解ATP的活性依赖于单链DNA的存在。如果双链DNA中有单链末端或切口，则DNA解链酶可以首先结合在这一部分，然后逐步向双链方向移动。复制时，大部分DNA解旋酶可沿滞后模板的5’—〉3’方向并随着复制叉的前进而移动，只有个别解旋酶（Rep蛋白）是沿着3’—〉5’方向移动的。故推测Rep蛋白和特定DNA解链酶是分别在DNA的两条母链上协同作用以解开双链DNA。（3）DNA解链过程 DNA在复制前不仅是双螺旋而且处于超螺旋状态，而超螺旋状态的存在是解链前的必须结构状态，参与解链的除解链酶外还有一些特定蛋白质，如大肠杆菌中的Dna蛋白等。一旦DNA局部双链解开，就必须有ssbDNA蛋白以稳定解开的单链，保证此局部不会恢复成双链。两条单链DNA复制的引发过程有所差异，但是不论是前导链还是后随链，都需要一段RNA引物用于开始子链DNA的合成。因此前导链与后随链的差别在于前者从复制起始点开始按5’—3’持续的合成下去，不形成冈崎片段，后者则随着复制叉的出现，不断合成长约2—3kb的冈崎片段。
2．冈崎片段与半不连续复制
因DNA的两条链是反向平行的，故在复制叉附近解开的DNA链，一条是5’—〉3’方向，另一条是3’—〉5’方向，两个模板极性不同。所有已知DNA聚合酶合成方向均是5’—〉3’方向，不是3’—〉5’方向，因而无法解释DNA的两条链同时进行复制的问题。为解释DNA两条链各自模板合成子链等速复制现象，日本学者冈崎（Okazaki）等人提出了DNA的半连续复制（semidiscontinuous replication）模型。1968年冈崎用3H脱氧胸苷短时间标记大肠杆菌，提取DNA，变性后用超离心方法得到了许多3H标记的，被后人称作冈崎片段的DNA。延长标记时间后，冈崎片段可转变为成熟DNA链，因此这些片段必然是复制过程中的中间产物。另一个实验也证明DNA复制过程中首先合成较小的片段，即用DNA连接酶温度敏感突变株进行试验，在连接酶不起作用的温度下，便有大量小DNA片段积累，表明DNA复制过程中至少有一条链首先合成较短的片段，然后再由连接酶链成大分子DNA。一般说，原核生物的冈崎片段比真核生物的长。深入研究还证明，前导链的连续复制和滞后链的不连续复制在生物界具有普遍性，故称为DNA双螺旋的半不连续复制。
3．复制的引发和终止
所有的DNA的复制都是从一个固定的起始点开始的，而DNA聚合酶只能延长已存在的DNA链，不能从头合成DNA链，新DNA的复制是如何形成的？经大量实验研究证明，DNA复制时，往往先由RNA聚合酶在DNA模板上合成一段RNA引物，再由聚合酶从RNA引物3’端开始合成新的DNA链。对于前导链来说，这一引发过程比较简单，只要有一段RNA引物，DNA聚合酶就能以此为起点，一直合成下去。对于后随链，引发过程较为复杂，需要多种蛋白质和酶参与。后随链的引发过程由引发体来完成。引发体由6种蛋白质构成，预引体或引体前体把这6种蛋白质结合在一起并和引发酶或引物过程酶进一步组装形成引发体。引发体似火车头一样在后随链分叉的方向前进，并在模板上断断续续的引发生成滞后链的引物RNA短链，再由DNA聚合酶 III 作用合成DNA，直至遇到下一个引物或冈崎片段为止。由RNA酶H降解RNA引物并由DNA聚合酶 I 将缺口补齐，再由DNA连接酶将每两个冈崎片段连在一起形成大分子DNA.。
（四）端粒和端粒酶
1941年美籍印度人麦克林托克（Mc Clintock）就提出了端粒（telomere)的假说，认为染色体末端必然存在一种特殊结构——端粒。已知染色体端粒的作用至少有二：① 保护染色体末端免受损伤，使染色体保持稳定；② 与核纤层相连，使染色体得以定位。
在弄清楚DNA复制过程之后，20世纪70年代科学家对DNA复制时新链5’端的RNA引物被切除后，空缺是如何被填补的提出了质疑。如不填补岂不是DNA每复制一次就短一点。以后随链复制为例，当RNA引物被切除后，冈崎片段之间是由DNA聚合酶 I催化合成的DNA填补之，然后再由DNA连接酶将它们连接成一条完整的链。但是DNA聚合酶 I 催化合成DNA时，需要自由3’—OH作为引物，最后余下子链的5’无法填补，于是染色体就短了一点。
在正常体细胞中普遍存在着染色体酶复制一次端粒就短一次的现象。人们推测，可能一旦端粒缩短到某一阈限长度一下时，他们就会发出一个警报，指令细胞进入衰老；或许是当细胞判断出它们的染色体已变得太短了，于是分裂也就停止了，造成正常体细胞寿命有一定界限。但是在癌细胞中染色体端粒却一直维持在一定长度上，这是为什么？这是因为DNA复制后，把染色体末端短缺部分补上需要端粒酶，这是一种含有RNA的酶，它既解决了模板，又解决了引物的问题。在生殖细胞和85%癌细胞中都测出了端粒酶具有活性，但是在正常体细胞中却无活性，20世纪90年代中期，Blackburn首次在原生动物中克隆出端粒酶基因。
端粒酶在癌细胞中具有活性，它不仅使癌细胞可以不断分裂增生，而且它为癌变前的细胞或已经是癌性的细胞提供了时间，以积累附加的突变，即等于增加它们复制，侵入和最终转移的能力。同时人们也由此萌生了开发以端粒为靶的药物，即通过抑制癌细胞中端粒酶活性而达到治疗癌症的目的。
至于真核细胞DNA末端的结构特点，早就在1978年Blackburn就以原生动物四膜虫（一种纤毛虫）为例说明之：① 迥纹形式的发夹环；② 仅由C,A组成的简单序列大量重复（C4A2）20~70；③ 链上有许多缺口（nicks）。
参考资料
[1]
DNA Replication · allaboutscience[引用日期2013-04-02]
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